[发明专利]一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类κ阿片受体激动剂，可以在激活受体后产生外周镇痛作用。

背景技术

κ阿片受体(κ-opioid receptor，OP2，KOR)属于G蛋白偶联的7次跨膜受体超家族成员中的一种亚型。研究表明，κ阿片受体与痛觉调节、利尿作用、神经内分泌物的分泌有关。κ阿片受体激活后通过Gi蛋白调节能够抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低细胞内环腺苷酸(cAMP)的水平，抑制蛋白激酶A(PKA)及其调控的蛋白质磷酸化，发挥镇痛作用。

κ阿片受体(κ-opioid receptor，OP2，KOR)属于G蛋白偶联的7次跨膜受体超家族成员中的一种亚型。研究表明，κ阿片受体与痛觉调节、利尿作用、神经内分泌物的分泌有关。κ阿片受体激活后通过Gi蛋白调节能够抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低细胞内cAMP的水平，抑制蛋白激酶A(PKA)及其调控的蛋白质磷酸化。初级感觉神经元内及其外周末梢上存在着κ阿片受体，在炎症及神经损伤的情况下，κ阿片受体合成增加并转运到神经末梢或者受损部位，增加传导痛觉冲动的神经纤维中的κ阿片受体的表达，增强外周镇痛作用。

疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。疼痛的感知同时涉及到感官和情感变化，尤其慢性疼痛，往往伴随着抑郁、焦虑及生活质量的下降。因此，镇痛是医务工作者面临的重要任务。阿片类药物在急性和慢性疼痛的治疗中发挥着重要的作用。虽然此类药物的在急性疼痛的感官鉴别中的特点在动物实验和临床调查中已经完整诠释，但是它们在慢性疼痛中的作用并没有深入研究。目前，应用于临床的外周镇痛药物主要为μ阿片受体镇痛药，如芬太尼类药物。还未有κ阿片受体镇痛药应用于临床。

近年来，大多数研究表明κ阿片受体的激活可以改变心脏功能仅有少数研究表明κ阿片受体与疼痛相关。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病的化合物，该化合物是κ阿片受体激动剂，对阿尔茨海默病有预防或者治疗作用。本发明所述的化合物包括含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明采用高通量筛选技术，建立了κ阿片受体激动剂高通量筛选模型并应用于化合物大规模筛选，通过筛选一批从CHEMDIV公司购买的化合物并进行功能性验证寻找到了具有化学式(I)的κ阿片受体激动剂，同时对其进行相关的AD药效学和机制研究。

本发明的技术方案为：在中国仓鼠卵巢癌细胞(CHO)内稳定转染κ阿片受体，建立κ阿片受体激动剂高通量筛选模型，进行初筛，复筛，构效关系分析，在此基础上进行动物整体药效学实验，得到一类具有外周镇痛作用的候选药物。具体步骤如下：

步骤一：建立及培养稳定转染κ阿片受体的CHO细胞株。

步骤二：标准曲线的测定及最佳细胞数确定。

步骤三：阳性药验证。

步骤四：采用稳转细胞株和摸索的最佳检测条件对化合物进行κ阿片受体激动剂的高通量筛选，得到有明显量效关系的化合物。

步骤五：进行动物整体镇痛实验，得到一类具有外周镇痛作用的候选药物。

附图说明：

图1：标准曲线及最佳细胞数曲线

图2：阳性药(κ阿片受体特异性激动剂：U50,488)量效关系曲线

图3：化合物量效关系曲线

图4：化合物8对小鼠冰醋酸扭体试验扭体次数的影响

图5：化合物8对小鼠冰醋酸扭体试验潜伏期的影响

具体实施方式

以下结合附图说明本发明的具体实施方式

1.建立及培养稳定转染κ阿片受体的CHO细胞株。

应用重组酶介导的盒交换技术(Recombinase-Mediated Cassette Exchange，RMCE)批量构建G蛋白偶联受体细胞株，并使其稳定转染κ阿片受体，培养CHO-OP2细胞使其达到稳定生长状态。

2.标准曲线的测定及最佳细胞数确定。