[发明专利]一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法

说明书

本申请是申请日为2007年11月22日，申请号为200780043194.1，申请人为朗姆研究公司，名称为“一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种制备式(I)及(II)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物是描述于公开号为WO 2005/054215的PCT专利申请案中。通式(II)化合物是描述于WO2005/054215中用作免疫抑制剂。

发明内容

首先，本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法：

其中

R¹表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基独立地选自C_1-7烷基及卤素；且

R²表示C_1-7烷基；

该方法包含使式R¹-N=C=S化合物，其中R¹是如式(I)所定义，与式R²-NH₂化合物反应，其中R²是如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱反应。

优选地，以上方法是在不分离及/或纯化中间体下进行，这些中间体诸如在结构1化合物与结构2化合物反应后所产生的硫脲中间体。

优选地，本文中所述的制备方法中所用的吡啶碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶，优选为吡啶。

优选地，使用以上方法来制备式(I)化合物，其中R¹表示任选地经C_1-7烷基(尤其是甲基)或卤素单取代的苯基且R²表示C_1-7烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)。

更优选，使用以上方法来制备式(I)化合物，其中R¹表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，且R²表示丙基、异丙基或丁基。

尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(I)化合物：

2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，

3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮，

2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，

2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮，

2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮及

2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻唑-4-酮。

在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法：

其中

R¹及R²是如上式(I)所定义；且

R³表示氢、羟基、C_1-7烷氧基或卤素；

该方法包含根据上述步骤制备式(I)化合物且使该式(I)化合物与结构3化合物反应：

其中R³如上式(II)所定义。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种制备如上所述的式(II)化合物的方法，其中优选在高温下，尤其是在40℃与80℃的间，优选在55℃的温度下，在乙酸及碱(尤其为乙酸钠)的存在下，使式(I)化合物与结构3化合物反应。该反应亦可在胺(诸如吡咯啶或哌啶)的存在下，在非极性溶剂(诸如甲苯或苯)中进行。

在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法，其中R¹、R²及R³如上所定义，该方法包含使式R¹-N=C=S化合物(其中R¹是如式(I)所定义)与式R²-NH₂化合物(其中R²是如式(I)所定义)反应，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱(诸如尤其是吡啶)反应以获得式(I)化合物(尤其其中式(I)化合物的制备是在不分离及/或纯化中间体的情况下进行)，随后与结构3化合物(其中R³是如上所定义)反应，其特征为式(I)化合物未经分离及/或纯化，亦即(例如)无进行任何萃取水性处理及浓缩至干。