[发明专利]一种氨曲南的合成方法

权利要求书

1.一种如式（I）所示的氨曲南的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

（1）如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸在有机溶剂A中，于-30~30℃下滴加含有二氯三苯基膦的溶液，滴加完毕后-30~30℃下反应1~10h；然后往反应体系中通入HCl气体至饱和，-30~30℃下保温搅拌0.5~2h后，往反应体系加入低极性溶剂B，搅拌后析出晶体，抽滤得到滤饼A和滤液A，滤饼A干燥得到如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐； 所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦和双（三氯甲基）碳酸酯在有机溶剂D中反应制得的溶液；所述有机溶剂D与有机溶剂A是相同的溶剂；所述如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸、二氯三苯基膦的物质的量比为1.0 : 1.0~1.5 ；所述二氯三苯基膦的物质的量以三苯基氧膦的物质的量来计量；

（2）如式（II）所示的氨曲南母核与有机溶剂C、水混合，加入碱性物质使反应液变澄清，-25~25℃下加入步骤（1）所得的如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐，-25~25℃下保温搅拌反应0.5~5h；反应结束后反应液经分离纯化得到如式（I）所示的氨曲南；所述如式（II）所示的氨曲南母核、如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐与碱性物质的物质的量比为1.0 : 1.0~2.0 : 3.0~6.0。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦与双（三氯甲基）碳酸酯在有机溶剂D中，室温下反应2~3小时制得，所述三苯基氧膦与双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量之比为1：0.335~0.5。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A为下列一种或两种以上的混合物：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低极性溶剂B为下列一种或两种以上的混合物：石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、苯、甲苯、二甲苯。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述有机溶剂C为下列一种或两种以上的混合物：丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃；所述有机溶剂C与水的质量比为0.05~30 : 1。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱性物质为下列一种或两种以上的混合：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、乙二胺、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、氨水。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应液分离纯化方法为：反应结束后，反应液加水、过滤，滤液B用稀无机酸调pH值为1.0~3.0，有晶体析出，静置1~3h后抽滤，滤饼C干燥得到如式（I）所示的氨曲南。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述稀无机酸为质量百分浓度5~20%的无机酸，所述无机酸为下列一种或两种以上的混合：盐酸、硫酸、磷酸。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述滤液A减压浓缩回收溶剂后，剩余物用甲苯重结晶得到三苯基氧膦，回收用于与双（三氯甲基）碳酸酯制备二氯三苯基膦。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤（1）的反应温度为-15~-5℃；所述步骤（2）的反应温度为0~5℃。