[发明专利]一种提高肝素钠稳定性的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种提高肝素钠稳定性方法，特别是一种肝素钠生产工艺方法。

背景技术

肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠产品的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。目前肝素钠行业普遍应用过氧化氢氧化工艺精制，这种工艺较高锰酸钾氧化发有诸多优点，工艺简单，氧化效率高。但同时也面临着过氧根离子的残留问题，给肝素钠的稳定性带来挑战。

发明内容

本发明的目的提供一种还原剂去除精制肝素钠中残氧根离子的方法，克服了过氧化氢氧化精制法带来的稳定性问题。

本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。

1、将经过氧化氢精制的肝素钠投入反应罐中，按1∶10(w/w)的比例用纯化水溶解；

2、降温至10-15℃，调pH＝9.0-10.0，按3-5％的比例加入还原剂A或还原剂B，保温静置10-12小时；

3、将料液过滤；

4、将过滤后的料液，调节pH＝5.0-5.5，按2-4％(w/v)加入氯化钠，之后加入95％乙醇至乙醇浓度为38-45％，静置10-12小时，沉淀物脱水后烘干即可。

本技术方案的有益效果是：肝素钠产品的稳定性可用加速试验和长期稳定性试验数据来评价。本发明方法产品经过6个月加速试验(温度40±2℃，相对湿度75±5％)，肝素钠效价降低≤2U/mg；经过2年长期稳定性试验，肝素钠效价降低≤3U/mg。不经还原的传统方法制得的产品经过6个月加速试验(温度40±2℃，相对湿度75±5％)，肝素钠效价降低≥6U/mg；经过2年长期稳定性试验，肝素钠效价降低≥10U/mg，对比如下表。

第一，本技术方案中，加入还原剂前的温度须降至10-15℃，反映条件温和。

第二，本技术方案中，还原剂A为连二亚硫酸钠，经与活性炭或滑石粉稀释后，可使还原反应温和进行。

第三，本技术方案中，还原剂B为硫代硫酸钠，经与活性炭或滑石粉稀释后，可使还原反应温和进行。

具体实施方式

以下实例详细说明了本发明：

1、将经过氧化氢氧化精制的肝素钠50Kg，加入到反应罐中，加入500Kg纯化水充分溶解。

2、降温至15℃，调节pH＝9.5，加入还原剂A22g(11g连二亚硫酸钠与11g活性炭充分混合)，搅拌均匀后，低温静置10-12小时。

3、将料液用板框压滤器过滤(微孔滤膜孔径为0.8μm)。

4、将过滤后的料液调节pH＝5.0，加入16.5Kg氯化钠，之后用95％乙醇沉淀至乙醇浓度为40％，静置10小时，脱水后烘干，得稳定性良好肝素钠。