[发明专利]一种药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种药物中间体的制备方法。

背景技术

(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氢-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮（化合物1），是有机合成和药物合成中的重要中间体。在有机合成中其可以作为不对称合成的手性起始原料（参见J.Am.Chem.SOC.1989,111:1524-1525;Tetrahedron Letters,1991,32(10):1379-1380;Syn.Lett.,1990,501,J.Org.Chem.1999,64,547-555,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12:1353–1358,Tetrahedron,2004,60:8031–8035.）。在药物合成中，化合物1可以用于抗丙肝药物Boceprevir（参见J.Med.Chem.2006,49:6074-6086.）以及forodesineHCl（参见Tetrahedron Letters,2009,50:5198–5200.）等的合成。

Yasumasa Hamada等在1989年报道了化合物1的合成方法（参见J.Am.Chem.SOC.1989,111:1524-1525.）。

其以化合物2为原料经取代、氧化、消除等共三步反应两步操作，两次柱层析后得到化合物1，收率75%，该方法收率适中，但是用到了毒性大且极其昂贵的硒试剂，另外两次柱层析的操作也颇为繁琐。

Rui Zhang等1999年报道的方法对Yasumasa Hamada的方法进行了一定的改进（参见J.Org.Chem.1999,64:547-555.）

其不同之处在于用苯基氯化硒代替苯基溴化硒，并且采用双氧水作氧化剂，收率为72%。双氧水代替臭氧有了较大改进但是同样使用了价格昂贵且毒性很大的硒试剂，后处理依旧采用两次柱层析较为繁琐。

Sousuke Hara等2004报道了以Mukaiyama试剂（N-叔丁基苯硫腈氯化物）合成化合物1，收率71%（参见Tetrahedron,2004,60:8031–8035.）。

Vivekanand P.Kamath等2009年报道了以Meyers试剂（苯基亚硫酸甲酯）合成化合物1，收率65%（参见Tetrahedron Letters,2009,50:5198–5200.）。

上述两种方法都存在一个问题，Mukaiyama试剂和Meyers试剂都需要自行制备，成本相对较高，经济性不佳。

本申请的发明人经过大量的文献检索和调研发现Nagasaka等报道了一种制备(3R，7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮（化合物3）的方法（参见Chem.Pharm.Bull.,1995,43(7):1081-1088）。

其以(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮为原料经取代、氧化、消除三步反应两次柱层析后制得化合物3，收率58%。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氢-5H-吡咯并[1,2-c][1,3]噁唑-5-酮（化合物1）的制备方法中，后处理繁琐，试剂毒性大，成本较高，收率较低等缺陷，而提供了一种药物中间体的制备方法。本发明的制备方法后处理简单，较为环保，成本低，收率较高，适用于工业化。

本发明提供了一种如式2-1所示的药物中间体的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物2和二苯二硫醚（PhSSPh）进行如下所示的反应，即可；

其中，所述的碱为YHMDS，其中，HMDS为六甲基二硅基胺基，Y为碱金属离子。

其中，所述的碱金属离子较佳的为锂、钠或钾，优选钾或锂，特别优选锂，这时碱即为LiHMDS。

本发明中，所述的溶剂只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有什么特别的限定，可以是：脂肪族烃类溶剂、芳香族烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，其中，所述的脂肪族烃类溶剂可为己烷和/或环己烷等，所述的芳香族烃类溶剂可为苯和/或甲苯等，所述的醚类溶剂可为二乙醚、四氢呋喃和乙二醇二甲醚等中的一种或多种。所述的溶剂特别优选醚类溶剂，更优选四氢呋喃。溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为2~5ml/g。