[发明专利]一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肝素钠生产工艺方法，特别是一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。 

背景技术

肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖类物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。经盐解、酶解、树脂吸附等方法制得的肝素钠粗品中含有大量蛋白质及核酸等杂质，需进一步氧化沉淀精制。精制过程中需用有机溶剂如乙醇、丙酮等进行沉淀以实现固液分离，去除肝素钠中的有机溶剂残留是药典中要求的重要指标之一。传统的干燥方法中，直接干燥法对肝素钠的活性效价影响较大，喷雾干燥法由于肝素钠强引湿性不易实行，红外干燥法成本较高。 

发明专利申请(申请公布号：CN 102153676A)公布了一种“采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法”。按照该专利申请，“只有保持乙醇和水的含量在合理的比例，才能同步去除肝素产品中的乙醇和水”，“在脱水沉淀步骤中，不使用纯乙醇，而使用相对低浓度的乙醇”，使脱水次数增多；“真空干燥中，其温度优选为45-75℃......最后在75℃条件下真空干燥15-25小时”，干燥温度达75℃，对肝素钠的活性效价损伤较大。 

发明内容

本发明的目的是为解决肝素钠精品中有机溶剂残留指标不稳定问题，提供一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。本方法采用低温沉淀、无水乙醇脱水以及梯度升温真空干燥步骤，达到去除肝素钠中有机溶剂残留的目的。 

本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。 

1、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3-4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；

2、将1步骤中得到的肝素钠水溶液调pH＝5.0-7.0，降温至0-10℃； 

3、将80-95％乙醇降温至-10℃以下，备用； 

4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出； 

5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干； 

6、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95％以上，之后脱水静置10小时以上； 

7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品； 

8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30-35℃干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝素钠精品，最高温度不超过65℃，干燥72小时。 

本技术方案的有益效果是：通过低温沉淀，有效减少肝素钠结成固体颗粒过程中对乙醇等有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，降低真空干燥的温度。 

1.本技术方案中，经精制的肝素钠水溶液降温至0-10℃，乙醇降温至-10℃以下，之后进行沉淀操作，使析出的肝素钠颗粒较细，有效减少沉淀过程中对有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，使得真空干燥的条件更宽松，相对真空度≤0.08MPa，最高温度≤65℃。 

2.本技术方案中，将经沉淀的肝素钠固体颗粒离心甩干后，用无水乙醇进行脱水，直至乙醇浓度≥95％，静置10小时以上，使得肝素钠固体颗粒更细，更有利于干燥过程中有机溶剂、水分与肝素钠分开。 

3.本技术方案中，真空干燥过程中，首先在30-35℃干燥24小时，使得乙醇及水分缓慢挥发分离，防止产品颜色泛黄。 

4.本技术方案中，采用梯度升温，使得升温过程较为温和，且最高温度不 超过65℃，可有效保护肝素钠活性效价不受损伤。 

具体实施方式

以下实例详细说明了本发明： 

1、将经精制过程得到的湿固体100Kg(约120亿单位)加入360Kg纯化水充分溶解； 

2、将1步骤中得到的肝素钠水溶液调pH＝6.0，降温至8℃； 

3、将90％乙醇降温至-12℃； 

4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至乙醇浓度为65％； 

5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干； 

6、加入无水乙醇至乙醇浓度为95％，静置10小时以上； 

7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品； 

8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30℃干燥24小时，40℃干燥12小时，50℃干燥12小时，60℃干燥24小时，即得肝素钠精品。 

本批产品符合美国药典及中国药典标准，主要检测指标如下：