[发明专利]利用集成多柱色谱制备化学品和药品的方法

说明书

本申请是申请号为200580024665.5的申请的分案申请，申请号为200580024665.5申请的申请日是2005年5月14日。 

本发明涉及用于在以小规模和生产规模制备化学品例如手征性药物、异构体或生物分子的情况下进行物质分离的基于模拟移动床(SMB＝逆流色谱)技术的色谱方法。 

SMB是一种通过模拟(模仿)吸附剂与流动相(液体、气体或者以超临界状态)之间的逆流来实现连续物质分离的方法。 

A.J.de Rosset和R.W.Neuzil的美国专利US3,706,612记述了中试规模的模拟移动床(逆流色谱)装置。同样，其中描述了当所述装置以大规模操作并且使用循环泵来保证该工艺中的液体循环时的操作问题。此发明(US A3706612)记述了在每个吸附剂床的开始端使用阀来防止反向流动。 

M.W.Golem的美国专利US4,434,051描述了一种通过使用大量多路阀而不是单个旋转阀来实现逆流色谱的装置。 

在Journal of Chromatography，590(1992)，113-117页的论文中记述了外消旋混合物在手征性吸附剂上的分离，其中使用了交替排列的8个吸附室和4个旋转阀。 

美国专利US3,268,605记述了一种控制系统，它借助于流量调节器控制三个主流的流速并借助于压力调节器控制第四个主流。Bayer AG.的WO92/16274中记述了用于手征性物质的类似控制构思。此参考文献采用了一系列双通阀来模拟吸附剂的逆流。 

但是，在所有这些已知技术中，分离效能都被循环流动泵的滞留体积削弱，这必须通过额外的手段来补偿，例如通过异步调节(AsynchronesTakten)、柱长变化或流量适配[例如在EP0688590A1中，Sepharex(Novasep)，″Totvolumenkompensation der Kreislaufpumpe durchReduktion des Volumens″(通过减小容积来进行循环泵的死体积补偿) 如EP0688589Al，Sepharex(Novasep)中的″异步调节″；EP0688588A1″der Rezyklierpumpe″(循环泵的通量变化)。在Novasep的DE19833502A1中，为此记述了通过同时变化至少两个通量来借助于压力进行SMB基础调节。 

从而，在一个区内的异步调节被进一步发展成在多个或所有区内 

的异步调节(WO00/25885A)。 

Daicel的WO93/04022A中给出了采用SMB技术的实例，其中将SMB用于无用异构体的随后再外消旋化，或者Daicel的WO91/13046A记述了同样为进行外消旋化而使用具有手征性固定相的SMB。 

在例如美国专利US4499115、US5685992、US5762806、EP960642A1和DE19833502A1中描述了用于调节模拟逆流色谱时的内部和外部物料流的现有技术。 

通常，其中为传输液体而采用5个泵，各有一个泵位于相应的供给和输出管线-进料、洗脱液、萃取液和残液管线上，还有一个泵设置在闭合回路之内。为模拟固体逆流，在特定的时间间隔之后，重新调整延迟时间(Taktzeit)τ，即借助于相应的阀回路在流体相的流向上绕柱移动添加和去除位置。循环泵由此″迁移″穿过各个区并在一个周期内输送不同的体积流量。 

图2显示了常规的SMB工艺。在SMB操作中，流体流在多个装满吸附剂的固定床柱的循环中流动。通过不断地添加或除去进料、脱吸剂、萃取液和残液流，该装置被再细分成四个功能区。这些区中每个都具有特定的分离或加工功能。还显示了通过循环泵传输的再循环流。每个功能区，在外部供给和排出流的位置之间，都设置了一到多个色谱柱。图2右部相对于循环结束时的供给和排出流的位置而示意性地显示了在适当选择循环稳态时的工作参数时在SMB装置内所建立的待分离的主要组分的浓度分布图。 

图3和图4示意显示在两个相继循环内具有单一阀的常规SMB工艺的装置结构。在每个柱2的供给管线中有用于切换交替进料或洗脱液流的单一阀，在每个柱3的输出管线中有用于交替残液、萃取液或再循环流的单一阀。在每个进一步的循环时，阀回路在一个位置处被转向下一个柱。