[发明专利]含有依托度酸和盐酸曲马多的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗疼痛的药物组合物及其应用，具体涉及含有依托度酸和盐酸曲马多的药物组合物及其用于疼痛治疗的用途。

背景技术

疼痛是机体受到伤害性刺激后产生的一种保护性反应，经常伴有恐惧、紧张不安等情绪活动。疼痛除了反应在感觉上的痛苦与情绪上的不安外，还可导致生理功能的紊乱，引起失眠，甚至能诱发休克而危及生命。所以，临床上为了缓解剧痛并预防休克适当使用镇痛药是必要的，在治疗疾病和创伤救护中具有非常重要的意义。

镇痛药分为二大类，作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非甾体消炎镇痛药(NSAID)，中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾体消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。

曲马多是胺苯环醇类人工合成弱阿片类药物，是阿片受体激动剂，为中枢神经系统镇痛药，具有双重作用机制，既可与中枢神经系统的弱阿片受体结合，又可以抑制单胺类神经递质(5-羟色胺和肾上腺素)在脊髓突触间重摄取作用。这两种作用机制在发挥镇痛效应时相互协同，增强疗效。曲马多的镇痛强度在同等剂量时，相当于吗啡的1/5，但明显强于其他非类固醇抗炎药，适用于中、重度癌性疼痛，被WHO列为癌痛三阶梯止痛治疗的第二阶梯推荐药物。该药与阿片受体的亲和力比吗啡弱6000倍，基本不存在成瘾性，可以长期使用，因此在治疗剂量下，不产生呼吸抑制，不影响心血管功能，也不产生便秘、排尿困难等不良反应。该类药在医保目录中属乙类药物，目前癌痛临床应用中多为缓释片。

依托度酸是新一代COX-2高选择性NSAID，其镇痛作用迅速、确切，优于或等于常用镇痛剂。服用后2h的镇痛作用，依托度酸200mg强于阿司匹林650mg；服用后2～12h的镇痛作用，依托度酸400mg明显优于可待因60mg加扑热息痛600mg。目前临床上癌症疼痛第一阶梯用药主要是非甾体抗炎药，主要有吲哚美辛，但癌症病人长期服用毒副作用多，而依托度酸是其结构类似物，镇痛疗效优于吲哚美辛，对胃粘膜细胞前列腺素合成的抑制作用较低，因此胃肠道刺激较轻。依托度酸对肝肾功能无持续性影响，对老年人群也更安全和易耐受。

目前非甾体抗炎药与阿片类联合镇痛的研究热点中，具有代表性的是对乙酰基氨基酚与曲马多的复方制剂-氨酚曲马多片，此药于2001年被FDA批准在美国首先上市。但是急性或蓄积性过量的对乙酰氨基酚则会导致严重的肝损伤，并有可能进一步发展成肝衰竭。在美国和英国，对乙酰氨基酚过量是肝损伤最常见的原因，其不良反应及不合理应用已备受关注。

美国专利5,336,691公开了一种含有盐酸曲马多与扑热息痛的组合物，其中盐酸曲马多与扑热息痛的重量比为1∶1～1600。美国专利20,080,050,427公开了含有曲马多与美洛昔康的组合物，其中曲马多含量为25～800mg，美洛昔康含量为0.5～1500mg，但未公开曲马多和美洛昔康的最佳配比，未涉及曲马多和依托度酸组合物的最佳配比及相应药理实验数据。

发明内容

为了降低疼痛患者的痛苦，增加疼痛患者的临床用药选择，本发明提供一种用于镇痛药物组合物，该镇痛药物组合物以依托度酸和盐酸曲马多为药物活性成分，其镇痛效果强、药物毒副作用小、适合疼痛患者的长期应用。本发明镇痛药物组合物尤其适用于中度至重度急性疼痛的治疗，包括骨伤疼痛、关节炎痛、癌症疼痛以及术后疼痛等。

本发明人经过大量的药理学实验惊奇地发现依托度酸和盐酸曲马多联合应用在镇痛方面具有显著地协同作用，本发明药效部分实施例1表明含有依托度酸和盐酸曲马多的药物组合物对醋酸所致小鼠扭体模型具有很好的治疗作用，其药物镇痛效果不仅显著优于两种药物单独使用时的镇痛效果，更优于两者镇痛效果的加和。两种药物联合使用可以明显减少各自用量，减少不良反应发生。本发明药效部分实施例2表明含有依托度酸和盐酸曲马多的药物组合物对热板致痛小鼠模型具有很好的治疗作用，其药物镇痛效果不仅显著优于两种药物单独使用时的镇痛效果，更优于两者镇痛效果的加和。并且可以明显减少各自用量，减少不良反应发生。