[发明专利]盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的说，涉及新的包含奈必洛尔的口服固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

奈必洛尔（Nebivolol）是美国强生（Johnson&Johnson）公司开发的一种口服选择性β1受体阻滞剂。1997年5月首次在德国和荷兰上市，后又陆续在意大利、英国、保加利亚、俄罗斯、日本、阿根廷、比利时、卢森堡、泰国等国上市。2007年经FDA批准在美国上市，商品名为用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。其化学名为2,2’-[亚氨基二（亚甲基）]双[6－氟－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇]，或二［2－羟基－2－(6氟－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－)］乙基胺，药用形式为奈必洛尔的盐酸盐，即盐酸奈必洛尔，结构式如下：

口服是药物实施的一般优选途径，口服固体制剂为产生药效，药物需口服后在可接受的时间内在患者体内达到适宜的血药浓度，换言之，药物在体内必须具有良好的生物利用度。药物口服后首先需要在体液（胃液或肠液）中溶解，药物在体液中的溶解速率是影响口服药物生物利用度的非常关键的因素。盐酸奈必洛尔是结晶型药物，水溶性极差，口服时由于溶解性差导致在胃肠道吸收不足而使得生物利用度较低，因此，如何增加水溶性和溶解速率，从而提高盐酸奈必洛尔的生物利用度，成为制备固体制剂的关键因素。

为改善盐酸奈必洛尔的溶解速率，从而提高其口服生物利用度，已有多篇专利和文献进行报道：

詹森药业的中国专利ZL95191662.9公开了一种盐酸奈必洛尔固体制剂及其制备方法。为了增加主药的溶解速率，发明人采用将药物微粉化的工艺减小药物粒径从而增加药物的比表面积。微粉化后粒径需要严格控制在20μm及以下，甚至要小到8μm，另外，该专利还在处方中添加了表面活性剂作为增溶剂以增加药物的溶解度。

中国专利ZL200710086681.8通过将主药粉碎至一定的粒径后（不需要微粉化）加入表面活性剂来制备盐酸奈必洛尔口服固体制剂。

中国专利ZL200580025850.6公开了一种盐酸奈必洛尔的口服固体制剂，通过将主药溶解至适宜的粘合剂溶液中进行制粒，再加工成固体制剂。其特点在于未加入表面活性剂，直接将无定型的主药溶解后分散至赋形剂中，这样能达到比微粉化更好地效果，但有机溶剂的使用增加了生产成本，且在生产过程中存在安全隐患。

现有文献表明，为了制备具有良好体内生物利用度的盐酸奈必洛尔口服固体制剂，通常有四种方式：

（1）.加入增溶剂来增加主药的溶解度；

（2）.将主药微粉化；

（3）.制备无定型盐酸奈必洛尔，并将主药和粘合剂一起分散至有机溶剂中进行制粒；

（4）.将主药微粉化并加入增溶剂。

微粉化过程不仅费时、成本昂贵，且微粉化过程和后续的加工过程会产生大量的粉尘，对操作人员的健康不利，且微粉化物有较强的静电，不易混合均匀。无定型的盐酸奈必洛尔和市售品所用的晶型不一致，疗效是否和市售品一致还需长期的临床试验进行验证。增溶剂为表面活性剂，是一种通过降低溶解界面表面张力达到增溶目的的物质。表面活性剂用于口服给药的安全性已经受到质疑，另外，其对胃肠膜的影响比较复杂，已经表明，大多数的表面活性剂能与胃肠膜相互作用从而增加膜的通透性和局部损伤，膜通透性增加和损伤后导致病毒和病原化合物的侵入和吸收。高血压的控制需要长期给药治疗，在此类药物中需尽量避免表面活性剂的使用。

因此，通过现有技术制备的盐酸奈必洛尔口服固体制剂不仅工艺复杂、生产成本高、且临床应用存在一定的安全隐患。

发明内容

为了提供一种工艺简单易控、更适于工业化生产、且安全性更高的盐酸奈必洛尔口服固体制剂，本发明人经过大量的实验研究发现，采用没有微粉化盐酸奈必洛尔作为活性成分，同时处方不添加表面活性剂制备本发明的药物组合物，可表现出和原研厂家市售品同样优异的溶解特性，成功克服了现有技术存在的不足。

本发明的目的是提供一种盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物。

本发明另一个目的是提供了一种盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物的制备方法。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物，由下列重量百分比的组分制备而成：

1-15重量%的盐酸奈必洛尔；

60-90重量%的亲水性辅料；

0-5重量%的粘合剂；

1-20重量%的崩解剂；