[发明专利]治疗非酒精性脂肪肝的二甲双胍和依折麦布联合的组合药物

说明书

技术领域

本发明涉及含有双胍类降糖药物、胆固醇抑制剂依折麦布和可药用载体的药物组合物。该药物组合物用于预防和治疗非酒精性脂肪肝，本发明属于药学领域。 

背景技术

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，通常情况下它被认为是一种良性及静止的病变，但也可在较短期内发展为不可逆的肝损害，最终导致肝功能衰竭。随着人们生活水平的提高，NAFLD发病率逐年增加，已成为仅次于病毒性肝炎的第2大肝病；在普通人群中患病率是10％～24％，2型糖尿病患者中患病率为28％～55％，而在高血压和肥胖患者中患病率更是高达27％～92％和60％～95％。此外，NAFLD在肥胖儿童和青少年人群中患病率也逐年增加，小型流行病学研究发现肥胖儿童中NAFLD的患病率是2.6％～25％。非酒精性脂肪肝的病因还未完全清楚，目前认为与肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症等代谢综合征有关。现代研究认为，几乎所有的NAFLD均有外周组织及肝 组织的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是NAFLD发生发展的基础，其严重程度与NAFLD的病情进展有关。NAFLD的发生与胰岛素抵抗及其相关的代谢紊乱症侯群，如2型糖尿病、中心性肥胖、高血脂、高血压、高尿酸血症、动脉粥样硬化和多囊卵巢综合征等密切相关。NAFLD的治疗包括生活方式干预和药物治疗，这些药物通过增加胰岛素敏感性、改善炎症和肝脏纤维化达到治疗目的。 

双胍类药物(包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等)是治疗糖尿病的基本药物，能通过增加脂肪酸在脂肪组织中的氧化改善周围组织的胰岛素敏感性。其作用的分子机制与肝脏激酶B1(liver kinaseB1，LKB1)的磷酸化有关关。LKB1是有激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)的作用。AMPK是体内一种能量代谢的调节器，可以刺激导致ATP产生的能量降解途径(糖酵解、脂肪酸氧化、线粒体生物合成)和抑制消耗ATP的能量合成过程(糖异生作用、肝糖、脂肪酸、蛋白质合成)。当机体需要能量时，肌肉中AMPK通过诱导已糖激酶II表达、促进葡萄糖转运蛋白4(GLU4)表达和向细胞膜转位，增加肌肉细胞葡萄糖的摄取。在肝脏，AMPK通过诱导CREB结合蛋白(CREB-bindingprotein，CBP；cAMP-response elem entbinding protein，CREB)磷酸化使糖异生酶(CREB-CBP-TORC2)转录复合体解离导致肝糖异生减少。二甲双胍激活AMPK对脂质代谢也有有益的作用。通过磷酸化，AMPK使乙酰辅酶A羧化酶和HMG-CoA还原酶灭活，从而减少脂肪酸合成酶的表达、激活丙二酰辅酶A羧化酶，导致脂 肪酸以及胆固醇合成减少。AMPK还具有抑制与脂肪酸合成有关基因的转录因子SREBP-1c的作用。而在NAFLD患者，SREBP-1c活性明显增加。最近一些研究还显示，二甲双胍的作用不仅通过直接抑制脂肪合成，同时也通过调节脂肪细胞因子的合成和分泌拮抗脂肪组织的增加。由于二甲双胍改善胰岛素抵抗的特性和可靠的安全性，在NAFLD尤其是伴有代谢综合征患者的治疗中是不可替代并有发展前景的药物。 

由于高血脂症是脂肪肝发生的重要血清学基础，并存的血脂紊乱又是NAFLD进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素。因此，改善血脂异常就成为脂肪肝治疗的重要课题之一。 

依折麦布(ezetmiibe，EZ，商品名Zetia)是一种新的调血脂药物，为选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制胆固醇从小肠吸收。EZ由先灵葆雅制药公司研制和开发，FDA于2002年10月批准其片剂在美国上市。EZ的化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-唑酮，分子式为C₂₄H₂₁F₂NO₃，相对分子质量409.4。EZ通过选择性地抑制胆固醇和相关植物甾醇类(phytosterols)在小肠部位的吸收，进而降低血中总胆固醇(totalC)和甘油三酯(TG)水平。EZ可降低高脂血症患者的totalC，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B(apolipoprote in B，A po B)和TG水平，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。EZ还可作为纯合子家族性谷甾醇血症患者降低高谷甾醇和菜油甾醇(capesterol)水平的饮食治疗的辅助手段。