[发明专利]替加环素的制备方法

权利要求书

1.替加环素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

①、由式(II)化合物制备式(III)化合物

向反应器中加入1900ml浓硫酸，搅拌，冷却至-10～15℃，分批加入式(II)化合物100g，保温搅拌20min；

控制温度在-10～0℃，再分批加入硝酸钾285～295g，维持温度在0～5℃继续搅拌3～4h；

将反应液缓慢滴加到冷却的4950～5050ml乙醚中，控制温度0～15℃，滴加完毕后，继续搅拌10～15min，淡黄色固体析出，滤过，滤饼用冷乙醇洗涤2次、抽干、干燥，得式(III)化合物；

②、式(IV)化合物的制备

向反应器中依次加入2mol/L硫酸395～405ml和甲醇950～1050ml，搅拌，冷却至室温，加入式(III)化合物136g和10％Pd/C29g，在常温常压条件下，连续不断通入氢气至反应液不吸氢为止；

抽滤，滤液滴加到异丙醇4950～5050ml与乙醚3550～3650ml的混合液中，黄色固体析出，滤过，滤饼洗涤、滤干、干燥，得式(IV)化合物；

③、式(V)化合物的制备

向反应器中，加入蒸馏水650～700ml，氩气保护氛围，搅拌冷却至0～5℃，加入式(IV)化合物115～120g，搅拌溶解，维持0～5℃滴加浓盐酸580～620ml，保温搅拌反应10～20min，用浓氨水和稀盐酸调节pH值至2.95～3.05，继续搅拌反应3～4h，使完全析晶并维持pH值在2.95～3.05；

抽滤，滤饼洗涤、滤干、干燥，得式(V)化合物；

④、由式(V)化合物和式(VI)化合物制备式(I)化合物

在带有机械搅拌和氩气保护装置的反应器中加入式(V)化合物45～47g和蒸馏水270～290ml，搅拌，冰水冷却至0～5℃，维持温度分批加入式(VI)化合物50～52g，加毕维持温度搅拌1～2h；

维持温度向反应液中缓慢滴加浓氨水，调节pH值至7.15～7.25，向反应液中加入甲醇300～310ml和二氯甲烷270～290ml，室温搅拌15～20min，分出有机层和水层；水层萃取，合并后的有机层经过洗涤、干燥、减压浓缩，然后在0～5℃条件下搅拌1～2h，滤过，滤饼洗涤、干燥，得替加环素粗品，即式(I)化合物。

2.根据权利要求1所述的替加环素的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物的精制方法为：向反应器中加入替加环素粗品38～39g、丙酮28～32ml和甲醇28～32ml，在30～35℃条件下搅拌15～20min，抽滤，滤液加到反应器中，在20～25℃条件下搅拌15～20min，然后在0～15℃搅拌1.5～2.5h，滤过，滤饼洗涤、干燥，得替加环素精制品。