[发明专利]阿戈美拉汀的制备方法

权利要求书

1.阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

①、由式(I)化合物制备式(II)化合物

向磁力反应釜中，加入氨乙醇溶液38.5～39.5L、式(I)化合物5290～5305g和Raney/Ni催化剂519～521g，通氨气置换，密闭反应釜，通氢气加压至4.5～5MPa，检查反应釜气密性，温度升至70～90℃，搅拌反应4～5h；

反应完毕后，降温至30～45℃，反应釜内氢气缓慢排空，反应液经液体出料口压出，装入周转容器，滤除催化剂，将滤液减压蒸馏，浓缩结束，冷却至25～35℃，得油状物，即式(II)化合物；

②、式(III)化合物的制备

向反应容器中加入乙酸乙酯6.5～7.5kg，搅拌使油状物溶解，量取570～580ml浓盐酸快速滴入到溶液中，析出白色固体，降温至10～20℃，搅拌析晶5～6h；

反应液放出，离心、洗涤滤饼、压碎滤饼，干燥，得白色固体粉末，即式(III)化合物；

③、式(IV)化合物的制备

向反应容器中依次加入二氯甲烷30～35kg、式(III)化合物1195～1205g和三乙胺1120～1125g，室温搅拌20～40min，降温至-5～5℃，缓慢滴加乙酰氯435～440g，滴加过程控制温度0～5℃，滴加完毕继续搅拌20～40min，升温至30～40℃，继续搅拌反应8～10h；

搅拌条件下向反应液中加入纯化水8～10kg，搅拌50～60分钟，静置10～15分钟，分液，弃去水层，保留有机相，用饱和NaCl水溶液各10～15kg洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，得类白色阿戈美拉汀粗品固体粉末，即式(IV)化合物。

2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，所述氨乙醇溶液的制备方法为：向反应容器中加入30～35kg无水乙醇，搅拌冷却降温至-5～5℃，将氨气通入无水乙醇液面以下，产生稳定的气泡，保持通气2h，得氨乙醇溶液，放入密闭容器，0～10℃保存。

3.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，所述阿戈美拉汀粗品的精制方法为：

向反应容器中加入甲苯3400～3500g，活性炭58～62g，搅拌加热至75～80℃，保温搅拌40～50min，趁热抽滤；

滤液趁热加入洁净容器中，加入正己烷1315～1325g，物料析出，搅拌加热至85～90℃，使之溶解；

然后降温至0～15℃，搅拌析晶20～25h，抽滤，滤饼压碎，干燥，得白色固体粉末；

将白色固体粉末加入洁净容器中，继续加入4～6倍量的无水乙醇和7～9倍量的纯化水，搅拌加热至75～80℃使固体全溶，得澄清透明溶液，搅拌10～15min，将料液经折叠滤芯压入结晶罐中；

结晶罐中搅拌加热至75～80℃，停止搅拌，梯度降温至0～5℃，析出晶体；

启动搅拌，将析出的块状晶体打碎，结晶液放出，离心，滤饼压碎，干燥，得白色晶体，即阿戈美拉汀精制品。