[发明专利]一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物，具体涉及一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法和用途，特别是作为抗肿瘤药物的用途。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，已经成为人类死亡的第二大病因。近几十年来，抗肿瘤新药研发已经取得了显著成功，大量新作用靶点的药物逐渐应用于临床，其中以G-四螺旋DNA为靶点的抗肿瘤药物的研究引起了人们的广泛关注。

端粒是真核细胞线性染色体的特殊末端，其中端粒DNA含有丰富的鸟嘌呤（G）。人端粒DNA的富G重复序列为5’-TTAGGG-3’，长度约为3-6kb，其3’-末端为100-200个碱基的单链区。晶体学和NMR研究表明，这些重复的、富含G的序列在金属离子如K⁺或者Na⁺存在下，能够折叠成G-四链体结构。在人的体细胞中端粒酶活性很低，细胞每复制一次端粒末端就缩短一定长度，当端粒DNA达到临界长度时细胞会衰老、死亡。然而在85-90%的肿瘤细胞中的端粒酶表现出相当高的活性，能够将细胞分裂后缩短的端粒DNA末端不断延伸，导致癌细胞大量繁殖。端粒酶作用的底物是端粒末端的富G单链DNAs，而G-四链体的形成能抑制端粒酶对端粒末端DNA的复制、延伸，从而抑制癌细胞的增殖。此外，在一些原癌基因（如c-myc和c-kit2）的启动子区也含有富G的重复序列，这些序列可以形成G-四螺旋结构，这一结构的形成可以下调原癌基因的转录和表达。因此G-四螺旋DNA是抗肿瘤药物研究开发的重要靶点。

研究表明能够诱导DNA形成G-四螺旋结构或者能与G-四螺旋特异性结合并使之稳定的化合物可以抑制癌细胞中端粒酶的活性或下调癌基因的表达，因此靶向G-四螺旋DNA的小分子是潜在的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法和用途。

本发明提供的一种邻菲罗啉衍生物，其结构式如下：

其中：R为

本发明提供的邻菲罗啉衍生物的合成路线如下：

本发明提供的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将2,9-二甲酸-1,10邻菲罗啉和2,6-二氨基吡啶溶解在无水DMF中，依次加入EDCI和HOAT，2,9-二甲酸-1,10邻菲罗啉、2,6-二氨基吡啶、EDCI和HOAT的摩尔比为1﹕2~2.3﹕2~2.3﹕0.17~0.22，室温下搅拌2.5~3.5小时；再按质量比2,9-二甲酸-1,10邻菲罗啉﹕NaHCO₃=1﹕0.9~1.1加入NaHCO₃溶液，过滤收集沉淀，乙醚洗涤得到N,N’-双（2-氨基-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉；

（2）冰盐浴条件下，将N,N’-双（2-氨基-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉溶解在无水DMF中，N₂保护下按摩尔比N,N’-双（2-氨基-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉﹕吡啶﹕3-氯丙酰氯=1﹕5.4~6.0﹕5.7~6.3，加入吡啶和3-氯丙酰氯，冰浴反应0.5~1.5小时后升温至40℃继续搅拌46~50小时，冷却至0℃，加入与N,N’-双（2-氨基-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉质量比为1﹕4.6~5.3的冰，析出沉淀，过滤，用冰水、乙醚洗涤，干燥得到N,N’-双（2-（3-氯丙酰胺基）-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉；

（3）将N,N’-双（2-（3-氯丙酰胺基）-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉、KI、哌啶按摩尔比1﹕0.50~0.56﹕19.8~20.6依次加入到甲醇中，回流反应3~4小时，冷却至室温，过滤，将滤液旋转蒸发除去溶剂，所得物质用柱色谱分离，得到邻菲罗啉衍生物。

所述步骤（3）中的哌啶可用吡硌烷或哌嗪代替。

所述步骤（1）中2,9-二甲酸-1,10邻菲罗啉、2,6-二氨基吡啶、EDCI和HOAT的摩尔比优选为1﹕2.1﹕2.1﹕0.19。

所述步骤（2）中优选摩尔比N,N’-双（2-氨基-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉﹕吡啶﹕3-氯丙酰氯=1﹕5.6﹕5.9。

所述步骤（3）中N,N’-双（2-（3-氯丙酰胺基）-6-吡啶基）-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉、KI、哌啶按优选摩尔比1﹕0.525﹕20.25。