[发明专利]伊潘立酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种伊潘立酮的制备方法。 

背景技术

伊潘立酮(iloperidone，Fanapt)主要用于精神分裂症的治疗。其获准上市标志着对许多现有药物治疗仅部分有效的精神分裂症患者是一新的机会，本品可更好地控制他们的症状。 

现有技术中伊潘立酮的制备工艺，合成路线较多，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。 

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的伊潘立酮的制备方法。 

本发明采用的技术方案如下： 

伊潘立酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

①、2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐的制备 

向反应容器中依次加入4-羟基-3-甲氧基苯乙酮95～105g、盐酸羟胺9.5～10.5g、无水乙醇950～1050mL，搅拌控温35～45℃，滴加三乙胺124～126mL，滴毕加热回流15～16h； 

降至室温，抽滤，滤饼洗涤、干燥，得白色粉末，记为中间体Ⅰ； 

②、6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异恶唑盐酸盐的制备 

向反应容器中依次加入中间体Ⅰ82.5～83.5g、固体氢氧化钾粉末83.5～84.5g、丙酮545～555ml，搅拌升温至58～60℃，回流反应13～15h； 

加入无水硫酸钠干燥，冷至室温，搅拌1h，抽滤，滤液浓缩； 

浓缩液加入495～505mL甲醇搅拌溶解，滴加氯化氢的甲醇溶液至pH值为3～4，搅拌0.5～1h，抽滤，滤饼洗涤、干燥，得类白色固体，记为中间体Ⅱ； 

③、4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮的制备 

向反应容器中加入4-羟基-3-甲氧基苯乙酮45～55g、丙酮495～505mL、无水碳酸钾82.5～83.5g，搅拌下滴加1,3-溴氯丙烷14.1～14.3g，0.5～0.6h滴毕，滴毕加热回流反应23～25h； 

冷至室温，抽滤，滤液减压浓缩至180～220mL，加水380～420ml，搅拌2～2.5h，析出固体，抽滤，滤饼用195～205mL丙酮搅拌溶解，加入395～405mL水搅拌4～4.5h，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，记为中间体Ⅲ； 

④、伊潘立酮的制备 

向反应容器中依次加入中间体Ⅱ 49.5～50.5g、中间体Ⅲ 51.5～52.5g、无水碳酸钾89.5～90.5g和水580～620ml，加热至80～85℃搅拌反应 1.5～2h； 

冷至室温，抽滤，滤饼洗涤、干燥，得伊潘立酮粗品。 

进一步，所述伊潘立酮粗品的精制方法为： 

容器中，加入伊潘立酮粗品59～61g、甲苯470～490mL，搅拌加 热溶解，加入活性炭5.5～6.5g，保温反应15～20min，抽滤，滤液冷至室温后，冰水浴搅拌2～2.5h，抽滤，滤饼用冷的甲苯洗涤，真空干燥，得类白色固体； 

再加入乙醇580～620mL，搅拌加热至回流15～20min，冷至室温后，冰水浴搅拌2～2.5h，抽滤，滤饼用冷的乙醇洗涤，真空干燥，得类白色固体，即伊潘立酮精制品。 

本发明伊潘立酮的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。 

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明。 

①、2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟盐酸盐的制备 

在配有机械搅拌，温度计的2000ml干燥四口反应瓶中，依次加入4-羟基-3-甲氧基苯乙酮100g，盐酸羟胺10g，无水乙醇1000mL，开动搅拌；控温45℃以下滴加三乙胺125mL，滴毕，加热回流15h；降至室温，抽滤，100mL乙醇洗涤，60℃真空干燥，得白色粉末83.8g，记为中间体Ⅰ，产率79.1%。 

②、6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异恶唑盐酸盐的制备