[发明专利]一种盐酸甲氧明的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸甲氧明的合成方法，属于化学技术领域。

背景技术

盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)是一种α肾上腺素受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。它适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压，以及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速。也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。

甲氧明化学名为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式为C₁₁H₁₇NO₃，临床上主要是利用其盐酸盐。盐酸甲氧明早在2000版中国药典中就有收载，2010版中国药典也有收载，但是国内少有其合成方法的报道。中国专利CN101417956B报道了盐酸甲氧明的合成方法：该专利采用氮气保护甲基化，经过肟化反应，再还原，成盐得到目标产物；该方法对合成条件要求较高，其肟化产物不稳定，生产中的变量较大，无法控制，工业化生产很难实现。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸甲氧明的合成方法，该方法以对苯二甲醚为起始物料，易于操作，工业化生产切实可行。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸甲氧明的合成方法，步骤如下：

（1）向反应瓶中加入DL-α-丙氨酸50~1000g，无水甲醇100~2000ml，室温搅拌；室温下滴加三乙胺80～1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80～1600g，三氟乙酸乙酯20min内加完，搅拌反应8-10h，HPLC监控反应，反应完毕后，蒸干甲醇溶剂，加入纯化水溶解，用浓盐酸调pH值至1~2，加入乙酸乙酯50～1000ml萃取2-3次；合并有机相，用纯化水水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，加入50～1000ml二氯甲烷洗涤，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；

（2）向反应瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸50～1000g，二氯甲烷200~3000ml，搅拌并降温至10℃-15℃；滴加草酰氯30~800g，控温10℃-15℃；1-1.5h滴毕，反应1-1.5h；升至室温，反应3-4h，将对苯二甲醚30~800g溶解于30~800ml二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反应瓶中，20min内滴完，室温反应7-8h，TLC检测反应进程，TLC展开剂比例为二氯甲烷：乙酸乙酯=1-2:5-8，对苯二甲醚点消失，即为反应完毕；反应完毕后，将反应液倒入冰水中，边加边搅拌，分层，有机相用纯化水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干，得2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮；

（3）于反应瓶中加入2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮50～1500g，浓盐酸18~800g，乙醇50~2500ml，加热至回流，回流反应4-5h，反应完毕，反应液65℃-70℃减压浓缩，蒸干液体，得油状液体，向残余物中加入正己烷40~1000ml，二氯甲烷40~1000ml，洗涤2-3h，过滤烘干得2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮盐酸盐；

（4）于反应瓶中加入2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮盐酸盐50~1000g，纯化水50~2000ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸氢钠10~200g，甲醇100~2000ml，加入无水氯化钙2~50g，控温至5℃-10℃，加完搅拌至溶解，1-1.5h内分批加入硼氢化钾10~200g，控温5℃-10℃；加完5℃-10℃反应1.5-2h，反应完毕后，滴加浓硫酸调节pH值在1-2，搅拌1-1.5hh，过滤，合并滤液，继续浓缩至固体析出，向其中加入纯化水，10%（g/ml）氢氧化钠调节pH值至8~9，再加入二氯甲烷20~2000ml，继续调节pH至9-10，出现固体不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二钠20~400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷50~1000ml萃取2-3次，合并有机相，纯化水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30℃-35℃减压浓缩，得油状液体；加入丙酮100~2000ml，搅拌下滴加浓盐酸至pH为1-2，析出白色固体，抽滤烘干得到盐酸甲氧明粗品；

（5）将盐酸甲氧明粗品50~1000g加入乙醇250~6000ml中，加热回流使之溶解澄清，趁热过滤，室温结晶，过滤，干燥得到盐酸甲氧明精品。

本发明上述方法的合成路线如下：