[发明专利]5-甲基-7-甲氧异黄酮的晶C型、其制法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及发现了5-甲基-7-甲氧异黄酮在固体状态下存在有晶A型、晶B型、晶C型三种形式；涉及发明了三种晶型样品的制备方法。本发明还涉及5-甲基-7-甲氧异黄酮不同晶型物质在制备防治心脑血管系统疾病、神经系统疾病、骨质疏松症、代谢性疾病、炎症及其他疾病的药物中的应用。 

背景技术

5-甲基-7-甲氧基异黄酮是依普黄酮的衍生物，系统化学命名为5-Methyl-7-Methoxyiso-flavone，分子结构如下： 

已有研究表明两者的药理学活性相似，但5-甲基-7-甲氧基异黄酮活性更强，可以用于预防骨丢失和治疗骨骼疾病。1979年5-甲基-7-甲氧基异黄酮已经申请专利[见美国专利：4163746]，但此后相关报道却较少。由于5-甲基-7-甲氧基异黄酮在人体中可增加对钙、磷、钾、氮等微量元素的代谢保留率，现被应用于防治人类的老年性骨质疏松症及畜禽的免疫调节剂与促进剂等饲料添加剂，同时该化合物还被作为食品的抗氧化剂使用。 

在Kitagauia等文献[Kitagawa,Masayuki;Yamamoto,Kenjiro;Katakura,Shinichi;Kanno,Hideyuki;Yamada,Koji;et al.;Chem.Pharm.Bull.,1991,39(10):2681-2690]中其中记载了异氧黄酮化合物的制备方法： 

(1)以3，5-二甲氧基甲苯为原料，与苯乙酰氯反应，在三氯化铝-氯化锌催化下得到2-羟基-4-甲氧基-6-甲基脱氧安息香； 

(2)在原甲酸三乙酯、吡啶、六氢吡啶反应条件下环合,得到5-甲基-7-甲氧基异黄酮。该合成路线的总收率为19%。 

在钱洪胜等的文献[钱洪胜，陈利民，胡惟孝。5-甲基-7-甲氧基异黄酮的合成。应用化学，2005，22(2):224-227]中，涉及了异氧黄酮化合物的制备，和其在防治老年性骨质疏松症中等疾病中的应用，其中给出了异氧黄酮化合物的制备新方法： 

(1)以3,-二羟基甲苯为原料，经与苯乙腈发生Hoesch反应制得2,4-二羟基-6-甲基脱氧安息香； 

(2)用吗啉催化与原甲酸三乙酯环合得到5-甲基-7-羟基异黄酮； 

(3)用硫酸二甲酯进行O-甲基化得5-甲基-7-甲氧基异黄酮。该合成路线的总收率为26%。 

发明内容

本发明从5-甲基-7-甲氧异黄酮化合物的固体存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的5-甲基-7-甲氧异黄酮型固体药物提供基础的科学研究数据。 

本发明提供了了5-甲基-7-甲氧异黄酮化合物在固体状态下的晶A型、晶B型、晶C型三种晶型，三种晶型样品的制备方法；发现使用5-甲基-7-甲氧异黄酮的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于防治心脑血管系统疾病、神经系统疾病、骨质疏松症、代谢性疾病、炎症及其他疾病的临床作用差异，发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、改变该固体药物有效成分的生物利用度，从而影响药物在临床中的疗效作用。 

本发明目的之一：提供不含结晶水或其它有机结晶溶剂的5-甲基-7-甲氧异黄酮晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在状态和描述方式。 

本发明目的之二：提供5-甲基-7-甲氧异黄酮的晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质样品的制备方法。 

本发明目的之三：提供使用5-甲基-7-甲氧异黄酮的晶型固体物质作为药物活 性成分开发制备的药物在各种疾病防治过程中发挥的优势临床疗效作用。 

本发明目的之四：提供使用5-甲基-7-甲氧异黄酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意两种或三种成分按任意比例进行组合制成的5-甲基-7-甲氧异黄酮混合晶型固体物质样品作为药物活性成分开发制备的药物在各种疾病防治过程中发挥的优势临床疗效作用。 

本发明目的之五：提供使用5-甲基-7-甲氧异黄酮晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在50~1000mg范围内。 

本发明目的之六：提供使用5-甲基-7-甲氧异黄酮的晶型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型药物。