[发明专利]1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。

背景技术

拼合原理是指将两种或者两种以上的药物结构通过共价键连接起来拼合在一个分子内,或将两种或者两种以上的效基团兼容在一个分子中,新形成的分子称之为复合体或者杂交分子,新形成的复合体可以兼具两者的性质,强化药理作用,减小各自相应的毒副作用。拼合药物可以与多个不同受体作用、或同一个受体的不同位点作用，或与多个不同的酶作用，从而减少药物耐药性的发生。由于应用已知疗效的药物或者药效基团拼合新药,不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。拼合原理已经成为药物研发的重要策略之一，作为发现新药的有效手段,成功地应用在多种药物的合成中。

   1, 2, 3-三氮唑由于其多种有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗过敏，抗结核，抗HIV以及简便的合成而引起了药物化学家的广泛关注。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组将1, 2, 3-三唑和其他药效基团进行拼合，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。许多上市的药物结构中都具有1, 2, 3-三氮唑结构片段，如抗肿瘤药物羧胺三唑（式1）（M.J. Soltis, H.J. Yeh, K.A. Cole. etc. Drug Metab. Dispos. 1996, 24, 799-806）。目前，已有大量的文献报道了氨基二硫代甲酸酯类化合物的抗肿瘤活性。1995年，Mehta, R. G.等人从十字花科植物中提取了一种具有化学防癌作用的天然氨基二硫代甲酸酯—Brassinin（式2）（Mehta, R. G, Liu, J. etc. Carcinogenesis. 1995, 16, 399），引起了药物合成工作者的极大兴趣，对氨基二硫代甲酸酯衍生物的设计合成和活性评价展开了深入研究，并从中筛选得到大量具有优异抗肿瘤活性的化合物。脲类衍生物所表现出来的优良生物活性已引起许多药物化学家的重视，在新医药研究开发中占据十分重要的地位。人们设计合成了大量的脲类衍生物，许多脲衍生物显示出良好的抗肿瘤活性，如Sorafenib (式3) 是多靶点小分子靶向抗肿瘤药物, 于2005年在美国上市, 可有效抑制VEGFR-2、VEGFR-3 及PDGFR-β等多种酪氨酸激酶, 具有抑制肿瘤细胞和抑制血管生成双重作用(S. Wilhelm, C. Carter, M. Lynch. Etc. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 835–844; H.C. Spangenberg, R. Thimme, H.E. Blum. etc. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 423-432.)。利用药物拼合原理将具有抗癌活性的1,2,3-三氮唑、氨基二硫代甲酸酯和脲三个活性片段进行拼合，合成新型1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体，目前未见相关文献报道。新型1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体对研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。 

                                                                    

                    式1                                 式2                                 式3                

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型具有抗肿瘤活性的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体。

  本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体的方法。

  本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

  本发明所述1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲复合体具有如下通式：