[发明专利]一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用

说明书

技术领域：

本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是蟾皮提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

背景技术：

    华蟾素为蟾蜍科(Bufonidae)动物中华大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的干燥皮经提取纯化制得的提取物，具有解毒、消肿、止痛之功效，用于治疗中、晚期肿瘤、慢性乙型肝炎等症，其生理活性物质主要是蟾蜍毒素类(bufotoxins)及其水解产物蟾毒配基类(bufageins)、蟾毒色胺类(bufoteinines)等。目前华蟾素注射剂、口服液、片剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效。尤其华蟾素注射液，是从中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂，治疗原发性肝癌和中晚期肺癌分别获得44%和56%的综合有效率，瘤体缩小率分别为10%和16%, 且对化疗和放疗具有协同作用。华蟾素注射液临床虽然不良反应较少，但仍存在静脉滴注会出现局部静脉反应，引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛，长期刺激致静脉非特异性炎症；皮肤反应，主要表现为荨麻疹和皮肤水疱样损害；其次，少部分患者出现早搏、窦性心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞等心血管系统反应，产生的可能原因是华蟾素中少量的蟾毒配基所产生的心脏毒性反应。此外，针剂需要在医院内使用，病人顺应性差。而华蟾素口服制剂需经过肝脏的首过效应，起效慢，制剂生物利用度较低。

肺具有极大的表面积，肺泡壁是由单层细胞组成，使得药物分子极易进入血液，因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有应用方便、吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点，是一种新型的给药系统。 

肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升，已经成为癌症死因的第一位。当前的抗肿瘤药物大多数都是注射给药，这种全身给药方式不利于药物蓄积于肿瘤部位，导致药物的疗效降低，不良反应增多。 

采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位，使药物在病患部位的浓度提高，对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将蟾皮提取物直接传递肺癌的病灶，有利于提高蟾皮提取物对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。目前具有抗肺部肿瘤作用的蟾皮提取物干粉吸入剂的研究未见报道。 

发明内容：

发明目的：本发明的一个目的是提供蟾皮提取物的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 

一种蟾皮提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾皮提取物与医学上可接受的辅料组成，蟾皮提取物（按照干燥后所得固体物质量）与所述的辅料的质量比为1:0-1:110。

所述的一种蟾皮提取物干粉吸入剂，是由蟾皮提取物加入辅料制成的粉末，粉末团聚形成可再分散颗粒；或者是蟾皮提取物负载在辅料颗粒表面形成颗粒；上述两种颗粒的粒径以D₅₀计在0.5-1000微米之间。 

所述的蟾皮提取物，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮经提取纯化制得的提取物。蟾皮提取物的制备方法为： 

取蟾皮1份，加2-100倍量水，回流或者煎煮或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次，每次0.1-48小时，合并水提液，浓缩至相对密度为1.01-1.50（60-100℃），加乙醇（65%-100%，W/W）沉淀，使乙醇含量达到50%（W/W）以上，静置或离心或过滤处理，取上清液回收乙醇，得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。

或者，取蟾皮1份，加2-100倍量水，回流或者煎煮或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次，每次0.1-48小时，合并水提液，浓缩至相对密度为1.01-1.50（60-100℃），加乙醇（65%-100%，W/W）沉淀，使乙醇含量达到50%（W/W）以上，静置或离心或过滤处理，取上清液回收乙醇至无醇味，加乙醇（65%-100%，W/W）沉淀，使乙醇含量达到60%（W/W）以上，静置或离心或过滤处理，取上清液回收乙醇至无醇味，得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。