[发明专利]罗氟司特固体分散体及含有其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种罗氟司特固体分散体及含有其的药物组合物，属于医药领域。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种阻碍正常呼吸的致命肺病，全世界估计有2.1亿人患有COPD，2005年有超过300万人死于COPD，相当于当年全世界所有死亡的5%，将近90%的COPD死亡发生在低收入和中等收入国家。据世卫组织预测，到2030年COPD将成为全世界第三大死因。COPD由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。

临床上用于治疗COPD的药物主要有支气管舒张剂和皮质激素等，而罗氟司特隶属于支气管舒张剂，但作用机制与其他支气管舒张剂均不同，在有效性和安全性上有着显著优势和特点。罗氟司特（英文名：Roflumilast），是1993年由Altana Pharma公司研发的治疗慢性阻塞性肺疾病的药物，是一种PED4抑制剂，目前原研片剂已在欧盟及美国批准上市。

取决于罗氟司特的化学结构，罗氟司特在水中的溶解度很低，属极难溶解药物，而药物难溶就会影响药物在体内的释放，就不可避免地存在生物利用度问题。对于在水中难溶的药物，很难直接生产出合适的制剂。

专利CN 1635909B公开了以PDE4抑制剂为活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的口服剂型，在实施例中有关罗氟司特片剂的处方及制备工艺，多采用先将活性成分与部分辅料研磨后，再加入其它辅料进行流化床喷雾制粒或将活性成分与部分辅料形成混悬液后喷雾制粒，来提高制剂溶出速率，过程较为复杂，设备要求较高，不利于产业化成本的降低。

专利CN102274222A公开了高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，罗氟司特药物组合物主要由罗氟司特及倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素组成，通过罗氟司特与倍他环糊精研磨形成包合物增加罗氟司特溶出速率。

固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中粒径小且高度分散，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度，通常固体分散体的制备方法分为熔融法、溶剂法、熔融－溶剂法、溶剂喷雾干燥法、研磨法等。熔融法制备较复杂，工业化生产目前比较困难，溶剂法通常含有有机溶剂，难以去除残留且生产过程安全难控制，熔融－溶剂法更难以实现，喷雾干燥法对设备要求较高，使用有机溶剂则需防爆措施，使有水性溶剂则对药物溶解度有一定要求。

从固体分散体的制备方法来分析，无论是熔融法、溶剂法还是研磨法都改变了药物的物理结构，通常为分子、无定形或微晶结构等，从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为稳定的药物结晶的趋势。固体分散体经过一段时间的放置后，出现药物分子或微晶重新聚集析出结晶或者结晶粗化、硬度变大、药物溶出度降低等情况被称为老化。一般认为固体分散体的老化与药物性质、载体及制备方法等多方面的因素有关。老化问题是固体分散体及制剂研发过程中需要解决的重要问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种罗氟司特的固体分散体及含有该固体分散体的药物组合物。

所述罗氟司特固体分散体，包含：（1）罗氟司特；（2）交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、聚乙二醇、微晶纤维素中的一种或几种；（3）十二烷基硫酸钠。

优选地，所述罗氟司特固体分散体包含罗氟司特、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。

所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000及其混合物，优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或其混合物。

所述固体分散体中，罗氟司特的含量为能形成固体分散体的量，量过大则可能影响固体分散体的形成，从而影响增溶效果，优选的量为0.1%-20%（重量百分比）。

优选地，所述固体分散体中，十二烷基硫酸钠的含量为1.5%-15%（重量百分比）。

所述罗氟司特固体分散体的制备方法，是将各成分混合后，采用研磨法制备。

研究中发现，上述罗氟司特固体分散体，与相同组成的物理混合物相比，有很好的增溶效果。不含组分（3）十二烷基硫酸钠的固体分散体，增溶效果与含有组分（3）的固体分散体相当，但在稳定性试验中出现了老化现象，溶出度下降明显，而组分（3）十二烷基硫酸钠的加入，有效地抑制了固体分散体的老化。

本发明还提供了包含上述罗氟司特固体分散体的药物组合物。