[发明专利]苯并咪唑类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体而言，涉及一种苯并咪唑类化合物的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑镁肠溶片，商品名为耐信（Nexium），是新一代质子泵抑制剂，用于治疗糜烂性食管炎、胃食管反流病、NSAID相关性胃溃疡以及幽门螺旋杆菌十二指肠溃疡。化学名为双（5-甲氧基-2-（S）-（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基）-亚磺酰基）-1H-苯并咪唑-1-基）镁盐，其结构如下：

其中埃索美拉唑是奥美拉唑的单一S异构体，其中Ⅰ为奥美拉唑，Ⅱ为埃索美拉唑，结构如下：

其中，奥美拉唑的合成主要分为两大类：

1、缩合直接制备

该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。

M为K⁺，Na⁺，Li⁺；X为卤离子，烷基磺酸根离子等。

2、硫醚氧化制备

先合成硫醚Ⅲ，再将硫醚Ⅲ氧化制备成奥美拉唑Ⅰ，其中硫醚Ⅲ的结构如下：

在目前已经公开的文献资料中，硫醚Ⅲ的制备工艺都已很成熟，根据起始原料的不同合成路线很多，其中一种合成路线如下：

该方法以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为起始原料，在碱性条件下缩合，得到硫醚Ⅲ。将硫醚Ⅲ进行氧化，得到奥美拉唑Ⅰ。现有制备结构式为VIII的苯并咪唑类化合物（也称为埃索美拉唑镁有关物质B）是通过得到奥美拉唑Ⅰ后，通过HPLC制备分离的方法得到的，结构式VIII如下所示：

VIII虽然上述制备硫醚Ⅲ的方法成本低，收率高，工艺简单，符合原子经济的理念，适合于工业化生产。但是由于亚磺酰基以及吡啶氮氧化物-2-基的前体吡啶基是易于被氧化的基团，在由硫醚氧化成亚磺酰基的过程中，亚磺酰基易于被进一步氧化成磺酰基，而吡啶基也同时被氧化，以至于生成如下物质：

因此，由于上述方法制备的奥美拉唑存在杂质，因此进一步降低了苯并咪唑类类化合物的收率，如收率一般为40%左右，该方法还增加了最终的提纯成本。另外，目前通过HPLC方法从奥美拉唑Ⅰ制备苯并咪唑类化合物时工艺时间长且收率低。鉴于以上种种原因，目前迫切需要出现一种完善的制备方法以得到高产率和高纯度的苯并咪唑类化合物。

发明内容

本发明旨在提供一种苯并咪唑类化合物的制备方法，得到的苯并咪唑类化合物收率和纯度高。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种苯并咪唑类化合物的制备方法，该苯并咪唑类化合物具有结构式VIII，制备方法包括以下步骤：（1）将结构式为V的化合物A氧化成结构式为Ⅵ的化合物C；（2）化合物C与结构式为Ⅳ的化合物D发生缩合反应，得到结构式为Ⅶ的化合物E；以及（3）对化合物E的硫醚基团氧化，得到所述苯并咪唑类化合物；结构式V为结构式Ⅵ为结构式Ⅳ为结构式Ⅶ为结构式VIII为其中Y为卤素取代基。

进一步地，卤素取代基为氯。

进一步地，步骤（1）为在碱性条件下采用氧化剂对化合物A进行氧化，化合物A与氧化剂的摩尔比为10:11～11:10。

进一步地，化合物C与化合物D在碱性条件下发生缩合反应，其中，化合物C与化合物D的摩尔比为1:1～1:3。

进一步地，步骤（3）为在碱性条件下采用氧化剂对化合物E的硫醚基团氧化，化合物E与氧化剂的质量比为10:11～11:10。

进一步地，通过加入碳酸钠或氢氧化钠溶液形成碱性溶液，氧化剂包括双氧水和/或间氯过氧苯甲酸。

进一步地，还包括对具有结构式VIII的苯并咪唑类化合物进行提纯的步骤。

进一步地，采用柱层析法或薄层层析法对具有结构式VIII的苯并咪唑类化合物进行提纯。

应用本发明的技术方案，通过先将化合物A中的吡啶基进行氧化，氧化得到的化合物C再与化合物D发生缩合反应，得到化合物E，此时再将化合物E中的硫醚基团氧化成亚磺酰基，从而避免了亚磺酰基被进一步氧化成磺酰基的问题，减少了杂质的生产，提高了最终产物的收率。该制备方法不仅原料易得，工艺简单，而且反应条件温和，效率高，每次反应后不需要纯化即可进行下一步的操作。采用该方法得到的具有结构式VIII的苯并咪唑类化合物收率和纯度高。

附图说明