[发明专利]呋甾烷型皂苷衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体皂苷衍生物，尤其涉及一种呋甾烷型皂苷衍生物及其差向异构体，以及这些衍生物在预防和治疗抑郁症中的应用。

背景技术

知母（又名兔子油草，穿地龙）为百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloides）的干燥根茎。据《植物志》中记载，其性苦寒，有滋阴降火、润燥滑肠、利大小便之效。

中药材知母主要的化学成分有甾体皂苷、双苯吡喃酮类、多糖类和木质素类等，如：知母皂苷（甙）（timosaponin）A-Ⅰ、A-Ⅱ、A-Ⅲ、A-Ⅳ、B-Ⅰ、B-Ⅱ和B-Ⅲ，其中，知母皂苷A-Ⅱ、A-Ⅳ结构尚不明。以及知母皂苷（amemarsaponin）A2，即马尔考皂苷元-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→2）-β-D-吡喃半乳糖苷B（marlogenin-3-O-β-D-glucopyranosy（1→2）-β-D-galactopyranoside B）、去半乳糖替告皂苷（desgalactotigonin）、F-芰脱皂苷（F-gitonin）和异菝葜皂苷（smilageninoside）等。此外，还含有知母多糖（anemaran）A/B/C/D、顺-扁柏树脂酚（cis-hinokiresinol）、单甲基-顺-扁柏树脂酚（monomethyl-cis-hinokiresinol）、氧化-顺-扁柏树脂酚（oxy-cis-himokiresinol）、2,6,4′-三羟基-4-甲氧基二苯甲酮（2,6,4′-trihydroxy-4-methoxybenzophenone）、对-羟苯基巴豆油酸（p-hydroxyphenyl crotonic acid）、二十五烷酸乙烯脂（pentacosyl vinyl ester）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、芒果苷（mangiferin）、烟酸（nicotinicacid）、烟酰胺（nicotinamide）及泛酸（pantothenic acid）等。

知母皂苷B-Ⅱ对脑缺血造成的学习记忆障碍具有改善作用（Neuroscience letter.,2007,421,147-151）。知母皂苷A-Ⅲ主要通过抑制乙酰胆碱酯酶，以及抑制炎症因子的表达而对记忆缺失具有缓解作用（Pharmacol.Biochem.Be.,2009,93,121-127）。

已有诸多研究证明，知母所含的这些物质对多种疾病具有治疗作用，如：知母总皂苷可用于治疗心肌缺血（CN1682873A），以知母皂苷A-Ⅲ和B-Ⅱ为主要成分制成的药剂也已经用于治疗血栓性疾病（WO2011/026259）。知母皂苷A-Ⅲ可诱发人宫颈癌细胞凋亡，在体内和体外实验中都证明其具有治疗结肠和直肠癌的作用（Cancer Res.,2008,68,10229-10237），以及具有抑制血管内皮细胞增殖的显著效果，对于治疗肿瘤和类风湿性关节炎等疾病具有治疗作用（CN102030812A）。

近来相关研究还表明，知母总皂在多种抑郁模型上具有抗抑郁作用，可能与其增强去甲肾上腺素能及5-羟色胺能神经系统有关（中药新药与临床药理，2007，18，29）。通过动物实验验证，知母中所含有的菝葜皂苷元对小鼠实验性抑郁有一定作用，可以影响小鼠脑内多巴胺和单胺氧化酶的活性，而使该类皂苷元具有抗抑郁活性（Biol.Pharm.Bull.,2006,29,2304-2306）。伊佳等人的研究发现，知母皂苷B-Ⅱ具有抗抑郁活性，其作用机制可能与增强脑内5-HT和DA神经系统作用有关（CN101214253A；药学实践杂志，2010，28，283-287）。

中医认为，抑郁症多因忧思过度，劳伤心脾为病，治疗应以宁心安神，养血滋阴为主。因此，在大部分用于中医治疗抑郁症的处方中，知母也是一味较为常用的中药材。临床上当前应用较为常用的抗抑郁药物有：三环和四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT重吸收抑制剂（SSRI）、非典型抗抑郁药和锂盐等。

近年来，临床上应用最广的SSRI类药物——氟西汀存在诸多不良反应，如：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱等（中国现代应用药学，2008，25，763-765；中国新药杂志，2001，10，20；实用医学杂志，2004，20，318-319）。有研究指出，幼儿患者服用氟西汀后有可能增加自杀倾向，亦有报道称服用氟西汀可能引起暴力倾向增强和先天性心血管出生缺陷。