[发明专利]一种奥洛他定或其盐的药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物及其制备方法 

背景技术

以奥洛他定为代表的多塞平衍生物，是一种具有抗组胺活性的肥大细胞稳定剂。用于预防或治疗变应性眼病。上市产品盐酸奥洛他定滴眼液，商品名为帕坦洛，其成分主要由奥洛他定盐酸盐、抑菌剂、pH调节剂组成，使用方法为患眼每次1～2滴，每日3～4次，每隔6～8小时用药一次。其副作用有头痛，乏力，视力模糊，烧灼或刺痛感，感冒综合征，眼干，异物感，充血，过敏，角膜炎，眼睑水肿，恶心，咽炎，瘙痒，鼻炎，鼻窦炎及味觉倒错等。作为常规无菌纯水溶液滴眼剂，由于角膜屏障的存在，眼球表面上泪液的倒转等原因，滴眼液显示出较低的生物利用度。因此，为了维持正常的局部疗效，不得不频繁给药。这引起了两个问题，一是常规滴眼剂使用防腐剂而对眼部的损害，二是抗组胺活性物质产生的不良反应。 

为了避免抗组胺药物作用于全身，减少对眼部的损害，而且能使药物在眼部停留延长，持续不断的释放药物到眼部，寻找无毒无刺激性、能延长药物在眼部滞留时间的可药用的物质成为解决问题的关键。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够延长奥洛他定或其盐在眼部的滞留时间的缓释眼用制剂。该眼用制剂主要由奥洛他定或其盐及聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆组成。聚卡波菲及其盐或卡波姆的粘附作用可大大提高药物在眼部的滞留性，并在泪液的慢慢溶蚀和体温的作用下，缓慢释放药物，不仅可减少给药次数，还能避免药物的全身副作用，从而提高药物的生物利用度和疗效。 

有文献报到，将卡波姆用于黄体酮的头皮给药系统时，由于皮肤角蛋白细丝周围是无定型的富含硫的蛋白质，巯基化高分子能够通过二硫键的交换而使得药物的总粘附力显著大于用PVP、HPMC制成的对照制剂，显示了卡波姆系列聚合物具有独特的生物粘附力(Pharm Res，2001，18，211.)。 

Ugwoke等人进行了阿扑吗啡粘膜粘附药物传递系统家兔鼻腔给药的生物利用度研究，分别用卡波姆、聚卡波菲和乳糖制成药物的粉末制剂。结果发现，前两者的f和MRT明显大于后者，且与皮下注射具有相等的AUC值。说明卡波姆类聚合物可以通过在鼻腔吸收部位的生物粘附作用来增加药物滞留时间并减少纤毛的清除(Eur J Pharm Sci，1999，9，213.)。 

Bron等人在研究中发现，0.2％卡波姆与1.4％聚乙烯醇相比较，具有相似的安全性，而卡波姆制剂可以减少眼部给药次数(Eur J Ophthalmol，1998，8，81.)。Nagarsenker等人制备了托吡卡胺的阳离子和中性脂质体，并且同时将中性脂质体分散在聚卡波菲的凝胶中制成中 性脂质体凝胶，家兔眼部给药后记录瞳孔扩散情况。相对散瞳强度的经时曲线表明，中性脂质体凝胶给药后tmax显著大于药物的水溶液；单纯药物的凝胶给药后AUC与阳离子脂质体和中性脂质体凝胶相同，这个结果说明AUC增加的真正原因是聚卡波菲的粘度而非脂质体包裹了药物(Int J Pharm，1999，190，63.)。 

综上所述，将卡波姆和聚卡波菲用于皮肤、粘膜、眼部药物传递系统，具有刺激性小，表面滞留时间长，提高药物的生物利用度等特点，可作为凝胶剂和乳剂的基质。 

基于以上的研究结果，为了延长盐酸奥洛他定在眼部的滞留时间，可利用丙烯酸聚合物卡波姆或聚卡波菲及其盐来制备眼用的药用组合物。 

本发明提供的一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物，其特征在于该组合物主要含有奥洛他定或其盐、聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。该组合物中含0.1％的奥洛他定或其盐(含量以奥洛他定计算)，和0.02～2％(w/v)的聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆。该组合物中含有的奥洛他定的盐是指盐酸盐。该组合物含有能稳定聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆的抗氧剂，且抗氧剂选自依地酸二钠、硫代硫酸钠或枸橼酸钠，优选依地酸二钠。该组合物中依地酸二钠的含量为0.005～0.05％。 

本发明提供的一种用于治疗过敏性结膜炎的奥洛他定或其盐的药用组合物的制备方法，其特征在于首先用适量的纯水将聚卡波菲或聚卡波菲盐或卡波姆充分溶胀，再加入奥洛他定或其盐及其他辅料。 

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。 

实施例1： 

本发明制剂处方由以下组分组成： 

制备工艺：