[发明专利]2或4位取代的环己烷甲酸类化合物的顺反异构化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2或4位取代的环己烷甲酸类化合物的顺反异构化方法。

背景技术

反式2或4取代环己烷甲酸IV有广泛的工业用途，它们是一些医药产品，杀虫剂以及一些液晶材料的关键中间体。例如，反式4-异丙基环己基甲酸是一种抗糖尿病药的中间体（JP6354321）；反式-1,2-环己烷二酸则是新型的抗精神病药鲁拉西酮的关键中间体（EP1652848）。

文献（JP6354321）中曾报道反式4-异丙基环己基甲酸是从其顺式异构化转化而来的，但是其转化条件非常苛刻，需要高温（200度）高压（200atm），而且只能转化到85%就达平衡了。而日本人在专利（US5831118）中改进了上述条件，采用KOH水溶液和高沸点烷烃在160-200度条件下先去除水，形成非均相体系，这样给后处理，特别是工业化生产带来很大不便。对于全顺式1,2-环己烷二甲酸的异构化，美国科学家（Siegel,S.;McCaleb,G.S.;Journal of the American Chemical Society,1959,81,3655-3658）报道了采用85%磷酸作为溶剂，加热到回流状态，来达到转化的目的，但是该方法也容易达到转化平衡，很难异构化完全，最终还需要用丙酮或者乙醇重结晶来去除少许顺式异构体，更加致命的是该方法在实际生产中，对设备要求苛刻，很难有合适的反应釜，所以也不适应大规模的工业化生产。

综上所述，现有的方法有的条件苛刻，有的不适合大规模生产。因此，急需研发一种条件相对温和，适用于大规模生产的顺反异构化方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有顺反异构化方法中转化条件苛刻、后处理不方便、容易达到转化平衡，很难异构化完全、对设备要求苛刻，不适用大规模工业生产等缺陷，而提供一种2或4位取代的环己烷甲酸类化合物的顺反异构化方法。本发明的顺反异构化方法不仅有效地提高了反应转化效率，后处理简单，减少了环境污染，而且具有收率高，成本低，制备周期短的优点。

本发明的发明人经过精心设计，反复试验，惊喜地发现利用与含水溶剂形成均相体系可以实现该类化合物从顺式到反式的异构化。

本发明的目的在于，提供一种2或4位取代的环己烷甲酸类化合物的顺反异构化方法，包括下列步骤：在含有水的溶剂中，在压力为0atm～5atm、温度为120℃～200℃及强碱的作用下，将顺式2或4位取代的环己烷甲酸或其盐转化为反式2或4位取代的环己烷甲酸盐即可。

本发明中，所用的反应物可为顺式2位取代的环己烷甲酸或其盐、顺式4位取代的环己烷甲酸或其盐，或者为顺式反式混合的2位取代的环己烷甲酸或其盐、顺式反式混合的4位取代的环己烷甲酸或其盐。所述的顺式反式混合的2位取代的环己烷甲酸或其盐，或顺式反式混合的4位取代的环己烷甲酸或其盐，是指顺式化合物的质量在占反应物总质量大于0%且小于100%的混合物。所述的顺式反式混合的2位取代的环己烷甲酸或其盐，或顺式反式混合的4位取代的环己烷甲酸或其盐中，优选反式：顺式的摩尔比值为0.30～1.45。所述的顺式反式混合的2位取代的环己烷甲酸或其盐中，优选反式：顺式的摩尔比值为1.00～1.50。所述的顺式反式混合的4位取代的环己烷甲酸或其盐中，优选反式：顺式的摩尔比值为0.30～0.80。

所述的2或4位取代的基团可为本领域常规的取代基，可为烷基、卤代烷基或羧基。所述的烷基优选C₁～C₁₀烷基，更优选甲基或异丙基。所述的卤代烷基优选三氟甲基。

所述的含有水的溶剂可以为水，或水与醇的混合溶剂。所述的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或多种。所述的水与醇的混合溶剂中，水与醇可以以任意比例混合进行所述的顺反异构化方法，一般根据反应底物的溶解度，水与醇的体积比可以从大于0%至小于100%中进行选择。所述的含有水的溶剂的用量可为将所述的顺反异构化方法的反应物完全溶解即可，优选反应物与溶剂的重量比为1:3～1:5。本发明中，所述的反应物为顺式2或4位取代的环己烷甲酸或其盐。

本发明中，2或4位取代的环己烷甲酸盐可为钾盐、钠盐或锂盐。

所述的强碱可为本领域常规的强碱，包括有机强碱和无机强碱，优选无机强碱。所述的无机强碱优选KOH、NaOH或LiOH。

所述的压力优选1atm～5atm，更优选3atm～5atm。

所述的温度优选150℃～160℃。