[发明专利]一种不对称合成左旋薄荷醇的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学不对称合成技术领域，具体涉及一种以柠檬醛为起始原料经三步反应合成左旋薄荷醇的方法。

背景技术

薄荷醇（亦称薄荷脑和薄荷素油）具有特殊的芳香、辛辣感和凉感。作为世界上销量最大的香料之一，薄荷醇被广泛用于食品工业、日用精细化工和医药卫生等方面。

薄荷醇有3个手性中心，共有8种立体异构体，其中左旋薄荷醇带有轻快的甜的刺激气味有很强的清凉作用；右旋薄荷醇带有辛辣的刺激气味，几乎没有清凉作用。由于左旋薄荷醇的应用价值较高,市场上存在的基本上都是左旋薄荷醇。它广泛应用于香烟、化妆品、牙膏、口香糖、甜食清凉饮料、药物和涂擦剂中。

历史上薄荷醇大多都是从植物中提取的,产量受季节、种植面积、自然灾害等影响。随着社会的发展，天然薄荷醇不能满足人们日益增长的消费需求，因此,开展薄荷醇的合成研究具有较高的研究价值和较好的经济前景。

合成薄荷醇方法大概分为以下三种:(1)制备消旋薄荷醇,然后进行拆分;(2)用不对称合成技术获得手性源,从而制得薄荷醇;(3)利用天然的手性前体,通过简单转化获得左旋薄荷醇,比如用天然的左旋薄荷酮直接氢化获得左旋薄荷醇。

以下为两种报道的左旋薄荷醇合成方法。

日本高砂公司开发了一条已工业化的不对称合成左旋薄荷醇路线（Tani,K.;Yamagata,T.;Akutagawa,S.;Kumobayashi,H.;Taketomi,T.;Takaya,H.;Miyashita,A.;Noyori,R.;Otsuka,S.J.Am.Chem.Soc.1984,106,5208.）。第一步是月桂烯和二乙基胺基锂反应得到N,N-二乙基香叶基胺。关键的第二步是N,N-二乙基香叶基胺在(S)-BINAP-Rh^＋型催化剂催化下进行不对称氢迁移得到右旋香茅醛，后经水解、酸催化关环和氢化得到左旋薄荷醇。具体合成路线如下：

此路线是第一条已工业化的不对称合成左旋薄荷醇路线，所生产的产品质量较高；但其中催化不对称异构化反应催化剂制备条件较苛刻且回收利用困难。

德国巴斯夫公司开发了一条以柠檬醛为起始原料合成路线(Heydrich,G et al.US 2010/0249467 A1,2010.),这条路线现已成功工业化生产。该合成路线首先将柠檬醛顺反异构混合体精馏得到顺式柠檬醛，再经铑催化剂催化不对称氢化得到右旋香茅醛，后经关环、氢化等步骤最终制得左旋薄荷醇。具体合成路线如下：

该合成路线合成工艺简单，然而精馏柠檬醛顺反异构混合体得到顺式构型对生产设备要求较高，同时得到的反式柠檬醛难以重新利用。

2005年，MacMillan报道了一种用有机小分子催化剂及二氢吡啶化合物催化α，β-不饱和醛的氢转移还原的新方法。在这一氢转移还原过程中,分别将一种咪唑酮的胺盐作为手性辅剂和一种二氢吡啶化合物作为负氢源，将负氢选择性地转移到不饱和醛的双键中,从而得到了饱和的β-取代的醛(Quellet,S,G.;Tuttle,J,B.;MacMillan,W,C.J.AM.Chem.Soc.2005,127,32)。合成方法如下:

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、合成工艺简单、催化剂制备简单且回收方便的不对称合成左旋薄荷醇的方法，适合大规模工业生产左旋薄荷醇。

为达上述目的，本发明提供的一种不对称合成左旋薄荷醇的方法，其特征在于，以柠檬醛为起始原料，二氢吡啶衍生物为负氢源，并以手性胺作为手性辅剂催化不对称氢化合成右旋香茅醛，右旋香茅醛经路易斯酸催化关环合成左旋异胡薄荷醇，左旋异胡薄荷醇再经催化氢化最终制得左旋薄荷醇。具体包括以下反应步骤：

（1）不对称氢化：柠檬醛在二氢吡啶衍生物和手性胺辅剂双催化体系下发生不对称氢化反应生成右旋香茅醛，反应式如下：

（2）路易斯酸催化右旋香茅醛关环：不对称氢化得到的右旋香茅醛在路易斯酸催化下发生关环反应生成左旋异胡薄荷醇，反应式如下：

（3）催化氢化:左旋异胡薄荷醇在Pd/C催化剂作用下氢化得到左旋薄荷醇，反应式如下：

步骤（1）所述的起始原料柠檬醛为顺反异构混合体，其中两种顺反异构体的比例不定，不需精馏分离得到某种构型的纯品。

步骤（1）所述的手性胺为(R)-2-[双（4-乙基苯基）]甲基四氢吡咯，其盐具有以下结构：