[发明专利]一种高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法

说明书

 

技术领域

    本发明涉及一种精细化工产品的合成方法，特别是一种高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特（分子式：C26H35N3O9）,英文名为Cinepazide Maleate，结构式如下： 

是钙通道阻滞剂，能阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加，增强腺苷和环磷腺苷的作用，提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改善微循环，降低血液黏度，对缺血的器官有保护作用。临床上用于心脑血管疾病的治疗。

在US：3634411、CN1246310C、CN1631877A、CN1876646A公开的马来酸桂哌齐特制备方法如合成路线1所示： 以反式-3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯和1-哌嗪乙酰基吡咯啶为起始原料，以无水苯为溶剂，碳酸氢钠为缚酸剂，进行缩合反应，制得桂哌齐特，在与马来酸成盐。

 

合成路线1

CN101591310A、CN101362738A公开了不同的制备路线：先用哌嗪单无机酸盐与3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应制备1-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯基）哌嗪，经分离纯化后再与氯乙酰基吡咯反应制备桂哌齐特。

上述各种方法普遍存在的不足是，缺少产品的精制过程，对产品中产生的色素没有除去，造成产品颜色不合格。

 

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法，通过在合成过程中利用化合物在不同溶解中的溶解度差异，有效地改善了提纯合成工艺，从而有效地去除了制备过程中生成的杂质以及反应产生的色素。

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法，包括如下步骤，（1）将氯乙酰氯与四氢吡咯反应，反应以二氯甲烷为溶剂，反应结束提纯并收集析出的白色片状固体氯乙酰吡咯；（2）将氯乙酰吡咯与无水哌嗪反应，从反应产物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；（3）对于步骤（2）中多余哌嗪的去除：顺次利用在蒸馏温度80℃～100℃下进行的水蒸气蒸馏、丙酮和石油醚混合溶剂析哌嗪、高温高真空蒸馏三种方法联合去除哌嗪；（4）将步骤（3）的产物高纯度的1-哌嗪乙酰基吡咯啶在二氯甲烷中与3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中的桂哌齐特游离碱；（5）步骤（4）所得产物先成桂哌齐特盐酸盐，再用氢氧化钠水溶液解离，得桂哌齐特游离碱与马来酸盐，然后重结晶获得高纯度的马来酸桂哌齐特。

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法的一种改进，步骤（3）中丙酮和石油醚混合溶剂析哌嗪中石油醚和丙酮的体积比例为1:1～10；高温高真空蒸馏中温度为140℃～165℃，真空度为-0.09 MPa ～-0.099MPa

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法的又一种改进，步骤（5）中用氯化氢无水乙醇溶液与桂哌齐特游离碱制备桂哌齐特盐酸盐，溶剂选自无水乙醇、二氯甲烷、 丙酮中的一种或几种的混合物。

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法的又一种改进，步骤（1）中的提纯包括如下步骤，先加纯水搅拌洗涤，搅拌，静置，分层，有机层加稀盐酸搅拌洗涤，有机层用氢氧化钠溶液洗涤，室温下加入溶剂体积5%～20%的无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色液体，快速搅拌下趁热加入石油醚，搅拌0.5～4小时，至温度降至20℃以下，再冷却物料至0℃以下，继续搅拌1～3小时，收集析出的白色片状固体,其中加入纯水的体积为反应液体积的1/5～1/3，稀盐酸浓度为1%～10%（v/v），氢氧化钠溶液浓度为1%～30%（m/v），搅拌速度为100 r/min～200r/min。

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法的又一种改进，快速搅拌时加入石油醚的比例为:浓缩液与石油醚体积比为1:1～10。

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法的又一种改进，步骤（5）的具体操作步骤如下：将步骤（4）所得桂哌齐特游离碱溶于2～3倍量的无水乙醇中，-5℃～20℃，搅拌下慢慢滴加氯化氢无水乙醇溶液，收集析出的白色固体，将白色固体溶于纯水中，用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值为pH7～8，再用二氯甲烷萃取后用干燥剂干燥，浓缩，得桂哌齐特游离碱与马来酸成盐，然后重结晶，获得马来酸桂哌齐特。

本发明公开的高纯度的马来酸桂哌齐特制备方法的又一种改进，所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠中的任一或者两者的混合物。