[发明专利]磷酸硒盐复合物的医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及磷酸硒盐复合物的医药用途。

背景技术

自1957年发现硒是人类和动物必需的微元素以来，科学家先后发现了14种硒酶和硒蛋白，分别是4种谷胱甘肽过氧化物酶、3种甲状腺素脱碘酶、3种硫氧还蛋白还原酶、硒代磷酸合成酶2、硒蛋白w、硒蛋白p和15KDa硒蛋白，这些硒酶和硒蛋白除了硒蛋白p外，序列都只含一个硒代半胱氨酸残基（这是酶的活性中心位点）。硒酶和硒蛋白在调节细胞还原状态，清除体内产生的过量活性氧物质等方面发挥着重要作用。

目前，越来越多的证据表明，硒在防癌抗癌方面有着重要意义。根据对许多不同地区的研究，发现肿瘤引发的死亡率与硒的地理分布存在着负相关的关系。1969年，Shamberger等首先报导了美国一些城市和地区土壤及谷物中的硒水平与人类癌症的发病率之间存在着负相关关系。将美国的州和城市分成高、中、低硒地区，发现膳食中硒水平与几种消化道的死亡率呈负相关关系。Shamberger将这方面的研究工作扩展到27个国家和地区，结果表明，癌症的死亡率与这些国家中主食的硒含量呈负相关关系。该研究中包括的癌有乳腺癌、子宫癌、直肠癌、前列腺癌及血癌等。

大量流行病学研究和干预实验显示，硒化合物在预防前列腺癌、肝癌、皮肤癌、食管癌、肺癌、直肠癌等癌症方面发挥着重要作用。中国医学院于树玉等从1982年起对肝癌高发的启东县居民进行补硒预防肝病的实验，历时三年，结果表明，补硒能降低人群肝炎和肝癌的发病率。Yohizawa等在1998年报道趾甲硒水平（1987年测定）较高的人群患前列腺癌危险（1989年至1994年期间诊断）仅是趾甲硒水平较低的人群的一半。Clark等最先通过临床研究发现补硒（硒酵母）能预防前列腺癌。

目前美国正在进行一个硒和维生素E癌症预防试验（简称SELECT）。这个随机的、前瞻性的、双盲实验从2001年开始，预计到2013年结束。研究者试图通过对32400名健康男性进行跟踪调查，考察单独使用硒、单独使用维生素E，以及两者结合使用能否降低健康人患前列腺癌的风险。

流行病学的发现已将硒缺乏与癌症风险增加相关连。硒的保护作用是各种机制的结合。例如Naithani的综述（Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 8(7), Page 657-668，2008）认为硒剂至少在以下分子生物学方面的作用与防癌抗癌相关：（a）硒蛋白/硒酶的保护作用；（b）诱导细胞凋亡；（c）免疫系统的影响；（d）拮抗金属的解毒作用；（e）灭活核转录因子；（f）调节脂氧合酶；（g）对晚期癌症的作用；（h）氧化应激的还原作用；（i）诱导II相酶；（j）下调雄激素受体；（k）抑制加合物的形成；及（l）细胞周期停滞等。

从硒与癌症之间的联系来看，硒化合物对于治疗性发明是一个有吸引力的目标。然而，迄今为止还没有适当的硒剂被批准用于治疗癌症。

Sugie对几种新合成的有机硒的抗癌作用进行了综述（Journal of Health Science, 46(6), 422-425 (English) 2000），新合成的有机硒分别是甲氧基苯硒酚（MBS）、苯甲硒氰（BSC）和对苯二亚甲基硒化合物（p-XSC）。其中，MBS可减少苯唑芘诱导的CD-1雌鼠前胃肿瘤，以及氧化偶氮甲烷（AOM）诱导的F344雌性大鼠的结肠、肝、肾肿瘤；BSC对AOM诱导的F344雄性大鼠结肠癌和肝癌前变以及二甲基苯[a]并三苯（DMBA）诱导的SD雌性大鼠的乳腺癌有效；p-XSC可减少A/J雌性小鼠的AOM诱导的结肠癌和4-（甲基）-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）诱导的肺癌、DMBA诱导的SD雌性大鼠的乳腺癌和4-硝基氧化物（4-NQO）诱导的F344雄性大鼠的舌癌。另外，BSC可增加肾、结肠和小肠的硒依赖的谷胱甘肽过氧化物酶，已发现用BSC处理的大鼠的肝脏细胞色素P450总量增加。用AOM处理后，采用BSC喂饲的实验组小鼠结肠DNA的O6-甲基鸟嘌呤和7-甲基鸟嘌呤比对照组明显减少，上述结果显示喂饲BSC可诱导酶对致癌物的羟化或氧化，减少DNA的烷化。p-XSC抑制NNK诱导的A/J小鼠和F344大鼠的肺氧化损害、大鼠乳腺组织的DMBA-DNA加合物和诱导细胞凋亡。