[发明专利]一种伐伦克林盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗尼古丁成瘾药伐伦克林盐及其制备方法。

背景技术

式I所示结构的化合物为抗尼古丁成瘾药伐伦克林的母体结构，化学名称为：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂卓，由辉瑞研发。2006年5月和9月，伐伦克林酒石酸盐分别由美国FDA和欧洲EMEA批准上市。

通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，对抗尼古丁成瘾药物例如式 I 化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。 对此，前人在这方面也做了一定工作。

专利CN100370987公开了式I化合物的L-酒石酸盐的A、B、C三种晶型。

专利CN101851236公开了式I化合物的L-酒石酸盐的D、E、F三种晶型。

专利WO2009109651公开了式I化合物的马来酸盐，富马酸盐，己二酸盐，粘酸盐及苹果酸盐。

专利WO2011140431公开了式I化合物的对甲苯磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐及氢溴酸盐。

专利CZ201008461公开了式I化合物的苯磺酸盐。

伐伦克林酒石酸盐被用于药物产品中，尽管酒石酸是I 类药用酸根离子，但是它的毒性一直被关注着（WHO FOOD ADDITIVES SERIES NO. 12，by the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives* Geneva, 18-27 April 1977 和Gosselin R et al. Clinical toxicology of commercial products, 5th ed. Williams and Wilkins, Baltimore, MD,1984, pg 200.）。所以半酒石酸盐要比酒石酸盐具有更小的负作用。虽然众多专利中公开了大量的伐伦克林盐，但对各种盐的性能如溶解性、热稳定性等均未给出详细的评测。而上述性质对药学上可接受的盐而讲则相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的盐仍然相当重要。

发明内容

为了弥补现有技术不足，得到可确信的性能良好的药学上可接受的伐伦克林盐，我们筛选了各种不同的酸，发现伐伦克林可以与酒石酸成半盐。本发明提供了该新的伐伦克林盐及其制备方法。

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物，具有式Ⅱ所示的结构：

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物，其为L-酒石酸盐。

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物，在使用Cu-Kα辐射检测的X-射线粉末衍射光谱中，2θ值在6.95,11.61，12.07, 13.52, 15.63, 17.05, 17.67, 18.16, 18.89, 19.39, 20.66, 21.31, 22.38, 23.51, 23.97, 25.10, 25.49, 27.59, 28.82±0.2°处有衍射峰。

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物，氢谱数据如下：¹HNMR 400MHz (DMSO-d₆) 8.88 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 3.79(s, 1H), 3.40(br, 2H), 3.22(br,1H), 3.19(br, 1H), 3.01(br,1H), 2.98(br,1H), 2.51(m, 1H), 2.35(m, 1H)。 

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物，TGA谱图显示失重为4.166±0.2%，DSC谱图表明在74.54℃, 191.07℃及229.30℃处有吸热峰。

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物具有附图1所示的XRPD谱图。

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物具有附图2所示的DSC-TGA谱图。

本发明的伐伦克林半酒石酸盐化合物具有附图3所示的¹HNMR谱图

本发明还公开了伐伦克林半酒石酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：将伐伦克林与酒石酸按1:0.4～0.6的比例在有机溶剂与水的混合溶剂中反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，然后从反应液中收集伐伦克林半酒石酸盐。

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中单一溶剂或混合溶剂；有机溶剂的量以溶解伐伦克林为宜。有机溶剂与水的比例为10:0.5～5。