[发明专利]含有多柔比星结构的非线性聚合物以及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明公开了含有多柔比星结构的非线性聚合物以及该聚合物的制备方法和用途。

背景技术

多柔比星是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。多柔比星能成功抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。此外多柔比星还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢等。多柔比星的作用部位可能在细胞膜，目前多柔比星针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识，针对每种疾病的作用机制都没有共性，有待进一步的科学研究得以解释。

多柔比星目前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成盐，例如多柔比星，常见药用形式是盐酸多柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化成盐的形式，无法应用。而变成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床应用带来很大困难。

多柔比星的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大，经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心脏毒性，因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应用带来局限。

本发明的制备方法，可以使制备的含有多柔比星的新结构在水中溶解，延长半衰期，此制备方法一并解决了应用局限性，并使其在年龄相关性黄斑变性疾病中发挥非常好的作用效果。

发明内容

本发明的内容如下：

本发明公开了下式I所示的多柔比星偶联的多嵌段聚合物，其结构如下：

其中聚合物中的聚乙二醇分子量为100-200000，m＝1-500之间的整数，优选m＝1-300之间的整数，n＝1-300，优选1-200的整数。

1的聚合物的制备方法：

1)含有羟基结尾的6臂聚乙二醇A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中m＝1-500的整数，优选1-300；n＝1-300，优选1-200

2)聚合物B与多柔比星C反应得到最终产物；

化合物A；

聚合物B；

多柔比星C

其中多柔比星和以羟基结尾的6臂聚乙二醇商购。合成的含有多柔比星的新化合物的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物。

本发明的制备方法具体如下：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；

2)将乙酰基-癸二酸与带有羟基结尾的6臂聚乙二醇化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间10min至10h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；

3)将多柔比星C与聚合物B至于溶剂中1-96小时，超声反应1-30分钟后，在烘箱中抚育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产物式I聚合物的纳米制剂。

其反应方程式如下：

即

本发明得到的含有多柔比星结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比多柔比星延长很多，该类新化合物在治疗年龄相关性黄斑变性的模型时效果极佳。

在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利新化合物的药物治疗效果非常好，完全超越由聚合物直接包裹多柔比星(并未与多柔比星偶联)的纳米制剂。

附图说明：

图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。

图2实施例1制成的纳米粒子、本反应合成的癸二酸-乙二醇聚合物直接包裹多柔比星纳米粒和多柔比星普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。

具体实施方式