[发明专利]丹参酮IIA作为APE1氧化还原功能抑制剂的应用及其在制备治疗癌症药物中的应用无效
申请号: | 201210574267.2 | 申请日: | 2012-12-26 |
公开(公告)号: | CN103054880A | 公开(公告)日: | 2013-04-24 |
发明(设计)人: | 隋江东;王东;李梦侠;钱程远 | 申请(专利权)人: | 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 |
主分类号: | A61K31/58 | 分类号: | A61K31/58;A61P35/00;A61P35/04 |
代理公司: | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人: | 赵青朵;冯琼 |
地址: | 400038 重*** | 国省代码: | 重庆;85 |
权利要求书: | 查看更多 | 说明书: | 查看更多 |
摘要: | |||
搜索关键词: | 丹参 iia 作为 ape1 氧化 还原 功能 抑制剂 应用 及其 制备 治疗 癌症 药物 中的 | ||
技术领域
本发明涉及天然药物技术领域,尤其涉及丹参酮IIA作为APE1氧化还原功能抑制剂的应用及其在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
随着生活水平的提高及环境污染的加重,恶性肿瘤的发病率有逐年上升的趋势,目前已被临床界定为常见病、多发病,严重威胁了人类的健康。脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子(Apurinic aprimidinic endonuclease1/Redox factor-1,APE1/Ref-1)是生物大分子功能复合体的范例,一方面APE1具有DNA修复活性,它作为AP核酸内切酶是DNA碱基切除修复(base excision repair,BER)途径的主要限速酶之一;另一方面APE1还可通过其独有的氧化还原功能调控关键转录因子的DNA结合活性,所述关键转录因子包括NF-κB,AP-1,HIF-1α,Egr-1,p53,PEBP2,Myb及Pax5、8等。这些转录因子的激活需要其DNA结合结构域——关键半胱氨酸残基维持还原状态,而APE1则通过改变这些活性位点的氧化还原状态,发挥“基因开关”的作用。因此,APE1是连接DNA碱基切除修复、转录因子的氧化还原调控和氧化应激等重要生物学效应的桥梁,对细胞的存活有着至关重要的意义。
目前,研究发现APE1在多种肿瘤中的表达均高于正常组织,利用免疫组织化学和Western blot等方法进行定量研究,结果表明:在多种恶性肿瘤组织中APE1的表达水平明显升高(其高表达率在72%~90%),其中恶性肿瘤组织包括肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、脑胶质瘤和宫颈癌等。经证实,APE1的高表达可能是肿瘤发生的早期事件,其表达强度的改变与肿瘤的发生和进展密切相关,而且,APE1高表达与骨肉瘤、脑胶质瘤和非小细胞肺癌患者预后不良密切相关。此外,越来越多的研究结果表明用siRNA敲除肿瘤细胞内源性的APE1能增加细胞对DNA损伤剂的敏感性,所述DNA损伤剂包括:甲磺酸甲酯(MMS),替莫唑胺(TMZ), 依托泊苷,博来霉素、顺铂及电离辐射。相反,肿瘤细胞内过表达APE1则可促进肿瘤细胞对放化疗的抵抗。
近年来,围绕APE1氧化还原功能的研究日渐增多,突显出氧化还原功能的重要性。Gianluca Tell课题组通过分析APE1蛋白相互作用组学,为APE1功能的多元化提供了实验依据。实验表明:蛋白与APE1发生互作依赖于位于APE1氨基酸链N端的氧化还原功能域的完整结构,这些可与APE1发生互作的蛋白包括:1)BER或其他DNA修复途径的酶;2)识别DNA损伤的酶或蛋白;3)抗氧化酶;4)转录因子;5)涉及APE1转录后修饰的酶;6)参与RNA代谢的酶。由此证明,氧化还原功能作为APE1蛋白在进化过程中获得的新功能,参与了广泛的生物调控过程,包括:线粒体功能,抗氧化体系激活以及细胞周期、凋亡,甚至对APE1的DNA修复功能也有重要的影响。
大量植物提取物和天然产物及其衍生物中存在大量具有清热解毒和抗氧化的成分,采用生物传感器测定和虚拟分子对接的方法发现,中药中确实存在一些与APE1氧化还原功能域药物活性位点具有较强亲和力的组分。这也可能是很多中药和保健食物发挥抗癌效用的重要原因。因此,从天然产物中寻取APE1氧化还原功能的抑制剂,逐渐成为抗癌手段的一个新的重要途径。
丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza)的干燥根及根茎,在中国使用已有几百年历史,广泛地用于心血管疾病的治疗。其药理学研究表明,丹参对心脑血管系统、消化系统、呼吸系统、中枢神经系统、免疫系统等均有保护作用。
自20世纪30年代以来,国内外学者对丹参的活性成分和药理作用进行了大量研究,并纯化得到了许多化学成分。在丹参的乙醚或乙醇提取物中,均含有一类具有邻醌或对醌的结构的化合物,这些化合物总称为丹参酮类化合物,被认为是丹参中的主要活性成分之一。其中丹参酮IIA(tanshinone IIA)的结构如式I所示,具有抗肿瘤、抗炎、心肌保护等多种生物活性。但是对其选择性地抑制APE1的氧化还原功能尚无研究报道。
式I
发明内容
有鉴于此,本发明提供了丹参酮IIA作为APE1氧化还原功能抑制剂的应用及其在制备治疗癌症药物中的应用,丹参酮IIA可抑制APE1的氧化还原功能,并通过抑制APE1氧化还原功能直接杀伤肿瘤细胞。
本发明提供了丹参酮IIA作为APE1氧化还原功能抑制剂的应用。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于中国人民解放军第三军医大学第三附属医院,未经中国人民解放军第三军医大学第三附属医院许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】
本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201210574267.2/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。
- 上一篇:湿式振弦双极静电凝并除尘器
- 下一篇:一种吸水抹布