[发明专利]一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域, 涉及一种2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（阿齐沙坦）的多晶型及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦（2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸），其结构式如图1所示，是日本武田公司（Takeda）研发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。武田公司的20mg和40 mg规格的azilsartan（商品名Azilva）(阿齐沙坦)在日本上市，用于治疗高血压。Aazilsartan为每日口服一次的血管紧张素Ⅱ 1型（AT1）受体拮抗剂。

式1

根据中国专利CN1067890的实施例1，公开了式1所示化合物的制备方法，将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸甲酯酯水解，2N盐酸调节pH=3后，蒸干溶剂，残余物在水和氯仿中分配，有机相干燥并蒸干，所得物在乙酸乙酯中重结晶，得到无色棱晶，熔点156-157℃。相关专利中并未提及阿齐沙坦晶型相关信息。在制备阿齐沙坦过程中，发现有几个杂质较难去除且阿齐沙坦在多种溶剂中溶解度较差，通过在乙酸乙酯、甲醇、乙醇等溶剂中重结晶的除杂效果并不理想。

 

发明内容

本发明的目的是提供一种阿齐沙坦新晶型及其制备方法，该晶型制备方法简单，所得晶型稳定性高，且重结晶过程对多个难以去除的杂质有显著地除杂效果，能够达到阿齐沙坦纯化的目的。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种阿齐沙坦的多晶型，其X-射线粉末衍射图在18.8±0.2、21.158±0.2、21.992±0.2、22.652±0.2、23.132±0.2、24.9±0.2度2θ处有峰。X-射线粉末衍射仪技术参数：管压：36kV，管流：20mA；射线波长：CuKa1,1.54056 ??；扫描范围：3.0-50.0；扫描速度：2°/min；步宽：0.01°。

所述的阿齐沙坦新晶型的制备方法，包括以下步骤：

先将阿齐沙坦加入一种对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂中；再加入四氢呋喃；重新析出固体，得到目标产物。

所述对阿齐沙坦溶解度较差、能够使阿齐沙坦在四氢呋喃中析出的溶剂为水或乙醇，优选为水，且水与四氢呋喃的体积比小于10:1，优选水与四氢呋喃的体积比为1:1。

进一步的，阿齐沙坦在混合溶液回流状态下全溶，并在一段时间后，不经降温即有固体析出，得到新晶型目标产物，所得固体于60℃鼓风干燥至恒重。

优选的，先将阿齐沙坦加入水或乙醇中，在大于或等于四氢呋喃沸点的温度下，在加入四氢呋喃。

本发明涉及的阿齐沙坦的纯化方法，其单杂小于0.1%。

本发明的有益效果为：提供了阿齐沙坦的一种新晶型，新晶型易于分离，重结晶过程收率较高，操作简单，该晶型易于得到高纯度的阿齐沙坦，适合工业应用。

附图说明

图1是制备实例2阿齐沙坦新晶型B的X-衍射图谱。

图2是按CN1067890实施例1所得固体的X-衍射图谱。

具体实施方式

实例1：乙醇-四氢呋喃体系阿齐沙坦重结晶。

将0.3g阿齐沙坦加入反应瓶，加入1.5mL乙醇，升温至回流，将1mL四氢呋喃滴加入反应瓶，固体全部溶解，同温下，2min后，白色固体析出，同温30min，降至室温（20℃），过滤，所得固体60℃鼓风干燥至恒重，得阿齐沙坦晶型B。纯度>99%，单杂<0.1%。

 

实例2：水-四氢呋喃体系阿齐沙坦重结晶。

将42.6g阿齐沙坦加入反应瓶，加入213mL水，搅拌升温70℃，将213mL四氢呋喃缓慢加入反应瓶中，固体全溶，同温下，30min后，有白色固体逐渐析出，继续同温30min，降至室温（20℃），搅拌1h，过滤，所得白色固体60℃鼓风干燥至恒重，得阿齐沙坦晶型B。收率95.1%，纯度>99%，单杂<0.1%.

实例3：水-四氢呋喃体系阿齐沙坦重结晶。

将7g阿齐沙坦加入反应瓶，加入35mL水，加入35mL四氢呋喃，升温至回流，10min后有白色固体析出，30min后自然冷却至室温（20℃），过滤，所得固体60℃鼓风干燥至恒重，得阿齐沙坦晶型B。收率97%，纯度>99%。