[发明专利]S100家族蛋白的应用

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种生物医药技术领域的方法，具体是一种S100家族蛋白的应用。

背景技术

肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏在受到损伤后，细胞外基质在损伤处过度沉积的病理过程。大多数慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（病毒性肝炎，寄生虫感染等），化学毒物性（如酒精、对乙酰氨基酚、氨甲喋呤、过量维生素A等），自身免疫反应（自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化等），先天性代谢缺陷（威尔逊氏病、血色病和各种贮积病等），肥胖以及慢性炎症性疾病（如结节病）等。肝纤维化的长期积累，会最终导致肝硬化（hepatic cirrhosis）的发生，肝脏中肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，肝脏慢慢变形、变硬，后期则出现不同程度的门静脉高压和肝脏功能紊乱、代谢功能受损，直至导致上消化道出血、肝腹水，甚至肝癌等并发症的发生，从而造成患者死亡。

肝硬化在人类主要死亡原因中居4-6位，是除几种癌症之外最易致死的疾病，患者在5年内的死亡率为50%。全世界每年死于肝硬化的人数超过了50万，并有逐渐增加的趋势。在西方国家中，肝硬化患者多为酒精性肝病或者慢性丙型肝炎所致。在中国，由于慢性乙型肝炎病人达到了2000万人，导致我国肝纤维化的发病率较高，而且其中近25%～30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化。越来越多的病人急需药物和肝移植的救治，因此对于肝纤维化以及肝硬化的治疗，是我国乃至全世界都急切需要解决的问题。但是目前在临床上还并没有太多有效的药物。

肝纤维化的形成一般长达十多年，是一个相当复杂的过程，它包括了肝实质细胞的坏死，肝星状细胞的激活，细胞外基质的沉积等过程。肝纤维化是一个复杂的生理过程，受多种因素的影响，随着研究的深入，发现越来越多的信号通路和细胞因子参与到肝星状细胞的激活和调节肝纤维化的作用中。因此，肝纤维化是一个复杂的调控网络。

S100是最大的EF手型结构钙离子结合蛋白家族，已发现该家族有超过20个成员。S100蛋白家族都为酸性小分子量蛋白，分子量在10到12kDa之间，并且仅存在于脊椎动物中。通过对这些基因的序列进行比对，发现它们在物种间具有高度的同源性。此家族的蛋白在结构上由两个不同的EF手型结构所组成，这两个手型结构通过一个疏水的铰链区相连[Schafer B.W.，Heizmann C.W.Trends Biochem Sci，1996(4)：134-40.]。S100蛋白多以非共价键结合的二聚体形式存在，当S100蛋白与钙离子结合后，构象会发生变化，暴露出蛋白内部的疏水区域，用于与其它蛋白相互结合[DempseyA.C.，Walsh M.P.，Shaw G.S.Structure，2003(7)：887-97.]。研究发现，S100蛋白家族在蛋白磷酸化，调节酶活性，维持钙离子平衡，细胞骨架动力学，细胞生长、迁移、分化和凋亡等生理活动中起重要作用[Donato R.Int J Biochem Cell Biol，2001(7)：637-68.;Santamaria-Kisiel L.，Rintala-Dempsey A.C.，Shaw G.S.Biochem J，2006(2)：201-14.]。此外，还发现它们和人类的一些疾病相关联，如神经系统疾病，心肌症，癌发生和炎症等[Marenholz I.，Heizmann C.W.，Fritz G.Biochem Biophys Res Commun，2004(4)：1111-22.]。