[发明专利]用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一系列新异恶唑和3-氧代丁腈类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其在免疫性疾病中应用。

发明背景

Janus激酶(JAKS)是一类细胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白质激酶家族中成员。JAKs的分子量约为120-140kDa。在哺乳动物中，JAKs家族共有四个成员：JAK1，JAK2和JAK3和TYK2。这些激酶通过同细胞因子和细胞因子受体的相互作用来发挥自己的作用(参考文献：Rodig S.et al″Disruption of the Jak1 gene demonstratesobligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses″.Cell1998，93(3)，373-83)。

JAKS激酶存在于细胞因子受体中富含脯氨酸的区域。细胞因子同细胞因子受体的结合导致受体构象变化和相关的Janus激酶聚集，触发Janus激酶之间的磷酸化反应，并显著增加它们的催化活性，从而加速了细胞因子受体的磷酸化活化和Janus激酶受体链的聚集。这些过程最终会产生一个激活的受体复合物(参考文献：Pellegrini S.et al，Eur.J.Biochem.1997，248(3)，615-33)。

这种复合物会吸附新的底物分子并将其进一步磷酸化。STATs蛋白便是其中一种底物分子。STATs蛋白被磷酸化后会从激活的受体复合物上脱落，然后形成二聚体。磷酸化的STATs二聚体然后再转运到细胞核内，在那里他们调节选定的基因的转录，从而发挥作用(参考文献：Leonard WJ and O’Shea JJ，″JAKs and STATs：biologicalimplications″.Annu.Rev.Immunol.1998，16，293-322)。

哺乳动物JAK激酶的四个成员在血液的形成和免疫反应中细胞因子受体信号传输中是至关重要的。JAK基因的突变和易位会导致JAKs蛋白质的组成性激活。组成性激活导致各种造血系统恶性肿瘤，包括骨髓增生性疾病和白血病。与此相反，损失功能性JAK3和TYK2基因突变导致免疫缺陷。JAK3主要表达在造血细胞中，如NK细胞，T细胞和B细胞。它通过响应于白细胞介素受体的酪氨酸磷酸化来激活和转导信号。JAK3非活性突变会导致常染色体显性遗传的SCID(重症联合免疫缺陷病)。JAK/STAT传输路径也已被证明在哮喘反应，慢性阻塞性肺病，支气管炎，慢性过敏性反应及其他呼吸道炎症性疾病的发病机制中有重要的作用。

总之，许多疾病同被上调的JAKs活性所涉及的细胞因子信号传导有关。抑制JAKs激酶的活性可能提供一种治疗，预防和抑制由JAKs介导的疾病的方法，例如，自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症等。具体包括(但不限于)：多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，过敏性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，1型糖尿病和其它可通过免疫抑制来治疗的疾病(参考文献：Costa-Pereira，A.et al etc.″Dysregulation of Janus kinases and signal transducers and activators oftranscription in cancer″，Am.J.Cancer.Res.2011，1(6)，806-816)。

头菲替尼Tofacitinib是目前唯一被FDA批准在美国市场上销售的JAKs抑制剂，用于治疗类风湿关节炎(参考文献：Kremer，J.et al″The safety and efficacy of a JAKinhibitor in patients with active rheumatoid arthritis：Results of a double-blind，placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690，550versus placebo″.Arthritis&Rheumatism 2009，60(7)，1895-1905)。