[发明专利]左沙丁胺醇衍生物右旋杂质的回收利用方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物合成领域，涉及一种左沙丁胺醇衍生物右旋杂质的回收利用方法，特别涉及以该右旋异构体杂质为原料制备左沙丁胺醇衍生物或其中间体。

背景技术

左沙丁胺醇是一种治疗支气管哮喘的药物，式I（R为酚羟基保护基团）是它的一种衍生物，将式I中的酚羟基脱去保护后，即可得到左沙丁胺醇。

左沙丁胺醇衍生物为左旋手性化合物，现有技术的制备方法会产生大量的右旋异构体式III，此右旋异构体一般是作为杂质被除去，既浪费，也不环保：如：

1、对消旋体进行手性拆分

如Speciality Chem,1995,15(2):249–251介绍用光学纯的萘普生(naproxen)直接拆分得到左沙丁胺醇；再如WO199942460介绍用酒石酸衍生物拆分沙丁胺醇等。

2、对酮类化合物进行手性还原

如Tetrahedron Letter,1994,35(31):5551-5554介绍用硼烷作还原剂，运用手性还原法直接得到左沙丁胺醇衍生物；再如《有机化学》2003,23(6):542-545中介绍利用手性(salen)Co催化末端环氧化合物制得左沙丁胺醇衍生物。

采用拆分方法时，由于消旋体中含有同样多的左旋体和右旋体，故左旋目标产物的收率难以超过50%，一般仅能达到40%左右的收率。

另外，无论是手性拆分还是手性还原，都会产生大量的右旋异构体式III，而它一般是作为杂质被除去。

如果能够将所产生的杂质右旋异构体式III加以利用，将大大提高生产效率。因此，有必要提供一种将杂质右旋异构体式III加以利用的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种将杂质右旋异构体式III加以利用的方法。

发明人经过研究，发现了一种将右旋杂质式III加以回收，并用于制备左沙丁胺醇衍生物式I或其中间体的方法。

本发明提供了一种制备式I化合物的方法，步骤为：

1）将式III化合物经过氧化得到式IV化合物；

2）式IV经还原反应和拆分反应得到式I：

本发明还提供了一种制备式IV化合物的新方法：式III经过氧化得到式IV。

本发明还提供了一种制备式II化合物的新方法：式III经过氧化、还原得到式II。

上述方法的各化学式中，R是酚羟基保护基团，选自烷基、硅烷基、含羰基的烷基、环烷基或芳香基。

本发明将右旋杂质式III加以利用的方式就是通过氧化制备式IV、通过氧化和还原制备式II，以及通过氧化、还原和拆分制备式I。这几种方式都实现了节约资源、变废为宝、提高效率的目的。

上述方法中，式III可以通过购买获得，也可以通过拆分或还原得到。

上述方法中，步骤1）中的式III还可以通过该方法中步骤2）的拆分得到：即将步骤2）中得到的副产物式III又经步骤1）、2），得到式I。该循环可以进行多次。

上述方法中，氧化剂可以是氧气、臭氧、异丙醇铝、高锰酸钾、高锰酸钠、二氧化锰、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、重铬酸钾、硝酸、次氯酸钠、次氯酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾、溴或碘。氧化剂的用量可以是式III用量的0.5-10摩尔倍。

上述方法中，反应时间不用特别限定，只要用薄层色谱法检测到原料消失即可。

上述方法中，反应温度可以是-10~150℃。

上述方法中，可以采用常用的有机溶剂作为反应溶剂，如苯、甲苯、乙苯、均三甲苯、四氢呋喃，等。

上述方法中，还原反应和拆分反应均为现有技术。

还原反应可以使用常用的硼类还原剂，如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、氰基硼氢化钠或硼烷，等；

拆分反应可以使用常用的手性有机酸拆分剂，如D-樟脑磺酸、二苯甲酰-L-酒石酸（DBTA）、(+)-2,3-二对甲苯甲酰氧丁二酸、手性α-苯乙磺酸、L-二乙酰酒石酸、(-)-α-(2,4,5,7-四硝基-9-芴叉氨氧基)丙酸，等。

本发明首次将传统意义上的杂质——右旋异构体式III加以回收利用，用于制备左沙丁胺醇衍生物式I或其中间体式IV、式II。具有以下技术效果：