[发明专利]一种更昔洛韦晶体化合物及其全新组合物与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地说涉及一种更昔洛韦晶体化合物、其药物组合物及其制备方法。

背景技术

更昔洛韦，其化学名称为：9-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）鸟嘌呤。化学结构式：

分子式：C₉H₁₃N₅O₄，分子量：255.21

更昔洛韦为白色结晶性粉末；无臭，无味；有引湿性。在水或冰醋酸中微溶，在甲醇中几乎不溶，在三氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。更昔洛韦在体内可抑制疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒等，尤以对缺乏胸苷激酶的耐药毒株及巨细胞病毒的作用显著；此外，本品对乙肝病毒、腺病毒及疱疹Ⅵ病毒亦有较强作用。在药理上，本品在CMV感染的细胞中被感染诱导产生的脱氧鸟嘌呤激酶转化成单磷酸盐，然后被鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶代谢成更昔洛韦三磷酸盐。其在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞100倍。更昔洛韦主要通过两种方式抑制病毒复制：①其三磷酸盐(GTP)竞争性地抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合，从而抑制病毒DNA聚合酶；②直接掺入病毒DNA，抑制DNA合成，阻止病毒DNA链的延长，并且此作用通过GTP在CMV感染细胞中的积累而得以放大。

病毒的传播最广，由病毒引起的疾病是目前世界上发病率最高的传染性疾病之一。据国外统计资料报道，近3/4的传染病是由病毒引起的，1984年国际病毒分类学会(ICTV)已公布的55种病毒中有18种属于致病病毒，不同的病毒感染引起不同的疾患，需要不同的抗病毒药物治疗。目前应用于临床的该类药物中近2/3是抗疱疹病毒。疱疹病毒分为单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒(CMV)和E-B病毒，该类病毒在人体中可形成潜伏感染，引起不同组织疾病，在一定的环境下反复发作。在单纯性疱疹中有HSV-1型和HSV-2型，近年来进行的深入研究又发现HSV-6，7，8型。巨细胞病毒是一种疱疹病毒，母体被CMV感染会导致先天性的胎儿畸形；当人类免疫缺陷病毒(HIV)与巨细胞病毒混合感染时，会产生视网膜炎、脑炎、局部性肺炎、肝炎、胃溃疡和皮肤损伤，严重影响人体健康。

CMV经常能在病人器官移植过程中被检查到，是这些病人产生并发症和死亡的重要原因。临床研究表明：CMV的感染在肺移植中的感染率为39％～40％，在心脏移植中为9％～35％，在胰腺和肝脏移植中为22％～23％，在肾脏移植中为8％～32％，CMV的感染和发病导致病人的住院期延长以及医疗及护理费用增加。因此迫切需要治疗抗巨细胞病毒的药物。

病毒是病原微生物中最小的一种，其结构简单只含有一种核酸（核糖核酸RNA,或脱氧核糖核酸DNA），外壳是蛋白质，不具细胞结构。大多数病毒缺乏酶系统，不能单独进行新陈代谢，必须依赖宿主的酶系统才能生存繁殖。抗病毒药物必须具有高度选择性地作用于细胞内病毒的代谢过程，并对宿主细胞无明显损害。目前临床上应用的抗病毒药主要有五类：

（1）抑制脱氧核糖核酸型病毒（抗DNA）：阿昔洛韦，更昔洛韦，阿糖胞苷，阿糖腺苷等。

（2）抑制氧核糖核酸型病毒（抗RNA）：病毒唑（三氮唑）核苷。

（3）激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，感染等。

（4）抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放：异喹类等。

（5）阻止病毒传入宿主细胞和脱壳，防止宿主细胞感染：金刚烷胺等。