[发明专利]一种制备利奈唑胺晶型I的方法

说明书

技术领域

本发明属于分离纯化技术领域。具体地，本发明涉及将利奈唑胺粗品经过溶析结晶方法生产高晶型纯度和化学纯度的利奈唑胺晶型I的方法。

背景技术

利奈唑胺(Linezolid)，分子式：C₁₆H₂₀FN₃O₄，分子量：337.35，CAS号：165800-03-3，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，其分子结构式如下：

利奈唑胺由美国厄普约翰公司(Upjohn Company)开发，2000年4月获得美国FDA批准上市，后由辉瑞公司生产上市，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。

WO9507271公开了化合物利奈唑胺及其合成方法，WO0157035公开了利奈唑胺晶型II及其制备方法，CN102260222公开了利奈唑胺晶型V及其制备方法。上述利奈唑胺晶型中，晶型II的热力学性质最稳定，但是该晶型呈针状，在流动性、静电等方面均较差；而晶型I呈片状，晶习紧密，流动性好、静电小、便于加工。

Journal of Medicinal Chemistry(1996,39,673-679)最先报道了利奈唑胺晶型I，在乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中结晶得到的白色晶体，熔点181.5-182.5°C，IR特征峰：3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm^-1。

CN102070548公开了通过醇类溶剂的蒸发结晶制备利奈唑胺晶型I的方法。其中，通过在高沸点的醇类溶剂中蒸发结晶诱导晶型I成核的方法制备利奈唑胺晶型I，选用的溶剂为高沸点醇类溶剂，蒸出这类溶剂需要的能耗巨大且蒸发速度缓慢，另外按照该工艺制备出的晶型I有结块现象，外观和纯度均较差。

CN102399200公开了在水中高温悬浮结晶法制得利奈唑胺晶型I的方法。其中，通过在水中高温悬浮转晶制备利奈唑胺晶型I，由于利奈唑胺在水中的溶解度随温度变化很大，高温时溶解度较大，低温时溶解度较低，降温过程中会有更稳定的晶型II析出，导致在较低的温度下晶型I较快地转为晶型II，采用该制备利奈唑胺晶型I的工艺不稳定，晶型纯度不高。

因此，本领域急需一种操作简便的制备高纯度、晶型稳定的利奈唑胺晶型I的方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利用溶析结晶法制备利奈唑胺晶型I的方法，该工艺简便，除杂效果明显，能够有效地将单杂控制在0.05%以下。

本发明提供了一种利奈唑胺晶型I的制备方法，其包括步骤：

(1)将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；

(2)往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；

(3)分离析出的晶体，得到经精制的利奈唑胺晶型I；

所述的第一溶剂为A组溶剂和B组溶剂组成的混合溶剂，其中，

所述的A组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇；

所述的B组溶剂包括：石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、乙醚、丙酮；

所述的第二溶剂为C_5-12长链烷烃或环烷烃。

在另一优选例中，所述的第一溶剂中，所述的A组溶剂和B组溶剂的质量比(w/w)为5：95～20：80；和/或

所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比(v/v)为1：0.5～1：2。

在另一优选例中，所述的A组溶剂和B组溶剂的质量比为10：90～15：85。

在另一优选例中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比(v/v)为1:0.8～1:1.2；更佳地为1:1。

在另一优选例中，所述的A组溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇、正丁醇，或N-甲基吡咯烷酮；和/或

所述的B组溶剂为甲苯或邻二甲苯。

在另一优选例中，所述的第一溶剂为二甲基甲酰胺和甲苯组成的混合溶剂；其中，二甲基甲酰胺和甲苯的质量比(w/w)为5：95～20：80；较佳地为10：90～15：85。