[发明专利]甘草苷在制备大肠杆菌氟喹诺酮外排泵抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及甘草苷的一种制药新用途。

背景技术

伴随着抗菌药物的广泛和不当使用，各种类型的耐药菌不断出现，抗感染治疗面临着严峻的挑战。文献报道，目前病原菌对大多数喹诺酮类药物的耐药率已达50%以上，个别地区个别药物的耐药率甚至达到100%，细菌耐药问题已经到了十分严峻的地步。对养殖业来说，细菌耐药使抗菌药物的治疗效果严重降低，治疗成本升高，养殖风险增大，养殖效益明显下降。为了增强药物的治疗效果，部分养殖场开始加大剂量使用抗菌药物，这不仅增加了药物的毒副作用，更严重的是可能导致药物残留等食品安全问题，进而危及人类健康。

控制细菌耐药性的方法有：一、停止使用现有的抗菌药物；二、研发新的抗菌药物；三、提高现有抗菌药物的治疗效果，通过消除耐药质粒、配合使用外排泵抑制剂等方式控制或逆转细菌耐药。可行性分析显示，在我国完全停止使用现有的抗菌药物，将使养殖业遭受到毁灭性的打击，而新药研发需要耗费大量的人力、物力、财力且周期长，开发出的新药也可能很快产生耐药性，因此，这两种方法很难从根本上解决当前细菌耐药日益严重的问题。从近期研究成果来看，耐药质粒仅能导致喹诺酮类药物的低水平耐药，并不是细菌对喹诺酮类药物耐药的主要原因，因此，耐药质粒的消除对于逆转细菌对喹诺酮类药物的耐药实际意义不大，配合使用外排泵抑制剂可能才是现阶段行之有效的控制方案。外排泵抑制剂不但能够有效抑制细菌中药物转运蛋白（又称外排泵）的活性，阻止药物外排，恢复细菌对药物的敏感性，而且可以使细菌在药物环境中不被诱导耐药。因此，开发高效、安全的外排泵抑制剂，对于抗感染治疗来说具有重要意义和良好的市场前景。中药是我国特有的天然资源，具有资源广、毒副作用低等特点，在治疗感染、逆转（或抑制）肿瘤细胞耐药性等方面显示了独特的作用，可以从中药中寻找既有良好耐药消除效果又没有毒副作用或毒副作用较低的细菌外排泵抑制剂。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于从中药中寻找高效、安全的细菌外排泵抑制剂。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

甘草苷在制备大肠杆菌（Escherichia coli）氟喹诺酮外排泵抑制剂中的应用。

进一步，所述氟喹诺酮外排泵包括acrA外排泵。

进一步，所述氟喹诺酮为氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星或恩诺沙星。

本发明的有益效果在于：本发明公开了甘草苷在制备大肠杆菌氟喹诺酮外排泵抑制剂中的应用，研究结果显示，甘草苷可以使耐药大肠杆菌（氟喹诺酮主动外排表型且acrA基因高表达菌株）的氟喹诺酮最低抑菌浓度明显降低、菌体内药物蓄积浓度明显增加、外排泵基因acrA表达量明显降低，从而可以提高耐药大肠杆菌对氟喹诺酮的敏感性，降低药物使用量，降低治疗成本，减少药物残留等食品安全问题；同时，甘草苷为植物中存在的天然化合物，无致畸、致癌等副作用，安全无毒。从市场应用前景来看，以生猪养殖为例，按全国生猪存栏量56000万头、发病率为30%计算，有16800万头需要使用抗菌药物，按每次使用抗菌药物8mL、每天使用2次、连用2~3天计算，抗菌药物需要量为537600~806400万毫升，按每10mL售价1元、平均耐药率为50%计算，因为细菌耐药造成的直接经济损失高达2.69~4.03亿元，而根据本发明，将甘草苷与氟喹诺酮类药物配合使用，可以较大幅度地挽回上述经济损失。因此，本发明不仅拓宽了甘草苷的应用领域，提高了甘草苷的市场价值，并且为抗感染治疗提供了一种高效、安全的细菌外排泵抑制剂，具有重要的社会意义和良好的市场前景。

附图说明

图1为氧氟沙星在大肠杆菌ATCC 25922和大肠杆菌73-2体内的蓄积浓度随时间变化曲线图，其中OF表示氧氟沙星。

图2为acrA基因和gapA基因的标准曲线。

图3为acrA基因和gapA基因的溶解曲线。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例并参照附图对本发明进行详细的描述。

实施例中使用的大肠杆菌ATCC 25922为非耐药大肠杆菌，购自中国兽医药品监察所。