[发明专利]洛氟普啶的制备方法

权利要求书

1.一种洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A）将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；

B）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；

C）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶；

D）将所述2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到洛氟普啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜。

2.一种洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A′）将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；

B′）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；

C′）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜；

D′）将所述2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到洛氟普啶。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体为：将胍盐与碱性物质在第一溶剂中进行第一次加热至回流反应1~3h后，降温至15℃~25℃，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯，进行第二次加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述胍盐选自硝酸胍、碳酸胍和盐酸胍中的一种。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷和五溴化磷中的一种。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述4位亲电取代反应中还加入缚酸剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2位亲电取代反应中还加入强碱性缚酸剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述强碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。