[发明专利]用于获得对SPAN衍生物合成有用的中间体的电化学羧化合成

说明书

发明领域

本发明涉及电化学羧化合成领域。

发明背景

5-羟色胺(serotonin)是一种由必需氨基酸L-色氨酸合成的生化信使和调节剂。在人类中，发现其主要在中枢神经系统、胃肠道以及血小板中。5-羟色胺介导几个重要的生理学功能，包括神经传递、胃肠蠕动、止血、和心血管完整性。

5-羟色胺受体是结合5-羟色胺的细胞表面蛋白并触发影响细胞行为的细胞内的变化。已经确认几种类型的5-羟色胺受体，在其药理学、分子生物学和行动模式上不同。

已经公开化合物，如螺-[9，10-二氢蒽]-9，3’-吡咯烷(SPAN)及其衍生物是选择性的5-羟色胺受体拮抗剂(5-HT)。5-羟色胺受体的拮抗剂意指阻断内源性5-羟色胺在受体上的作用及防止其激活的化合物。这些化合物作为抗抑郁药和抗焦虑剂是有用的，并且具有药理学的意义。

有几种已知的羟色胺受体和目前在用的拮抗剂类型。

例如，5-羟色胺5-HT1受体存在于中枢神经系统中。在5-羟色胺1A受体上的5-羟色胺可用性的过量导致5-羟色胺综合征。5-羟色胺5-HT1D的激动剂，如舒马曲坦，用于治疗偏头痛。

至于5-羟色胺5-HT2受体，拮抗剂，如利培酮，用于治疗精神分裂症。它们的激动剂，如氟西汀，用于治疗抑郁症。5-HT2C的激动剂，如氯卡色林，经由阿黑皮素原系统降低食欲。然而，通过芬氟拉明和右芬氟拉明对5-HT2B受体和5-HT2C受体的非选择性激活可以经由瓣膜细胞上的5-HT2B受体的激动作用损害心脏瓣膜。

至于5-羟色胺5-HT3受体，它们刺激胃肠蠕动。拮抗剂，如昂丹司琼，作为化疗的止吐剂。拮抗剂，如阿洛司琼，用于治疗腹泻型肠易激综合征。

US6,806,283(Glennon等人)公开了SPAN作为选择性5-羟色胺受体拮抗剂的用途和它们用作抗抑郁剂和抗焦虑剂的方法。也公开了用于获得SPAN及其它衍生物的不同合成路线，但没有电化学类型的。

由于这些化合物作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的重要性，具有用于获得所述化合物的可选的有利路线将是很大的帮助。

本发明人已经惊奇地发现了通过在CO₂气氛下将控制电位电解法的步骤应用于起始原料获得SPAN及其衍生物的可选的合成路线。有利地，作为此步骤的结果，也已经发现了新的中间体。

电化学羧化是已经用于化学化合物合成中的化学反应。

因此，US 5,089,661公开了具有抗炎性质的2-芳基-丙酸的合成，对于起始盐的合成使用电化学羧化。US 4,072,583报道了经由电致碱导致羧化碳酸的碳酸电解羧化。US 4,708,780也公开了用于α-羟基羧酸的生产的由CO₂电化学羧化羰基化合物的方法。

先前确定的专利的公开内容通过引用并入本文。

鉴于现有技术，仍然存在寻找用于获得SPAN及其衍生物的新的有利路线的需求。以前的文献没有公开或提议基于电化学羧化的用于获得新的或不是新的用于获得SPAN及其衍生物的中间体的合成路线。

发明概要

本发明涉及用于通过利用CO₂电化学羧化作用的手段获得选自下面的化合物的方法：

其中Y是烷基或苄基。这些化合物是在SPAN和其衍生物的合成中的中间体，其可以被分离、纯化和表征。

本发明也涉及新的中间体(1)和(2)。

本发明还涉及中间体(1)和(2)作为合成SPAN衍生物的起始原料的用途。

发明详述

在第一个方面，本发明涉及用于获得选自下面的化合物的方法：

R₁＝H或CH₃；

其中Y是烷基或苄基，

所述方法包括如下步骤：

a)在-1.5V至-2.0V之间的电位下，使化合物的溶液与CO₂饱和溶液反应，其中R₁是氢或甲基；

b)以2至50倍摩尔过量的浓度加入烷基化剂YX，其中Y是烷基或苄基，并且X是I、Br或Cl，优选YX是烷基碘或烷基溴；

c)在惰性气体中将所得溶液鼓泡，优选为N₂。

在室温下在标准电化学电池中进行反应，反应时间是在2-4小时之间。

用于该方法的工作电极通常是碳石墨或银。