[发明专利]高纯度5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的制备方法

权利要求书

1.一种如结构式B所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： 

（Ⅰ）将含有5-氟-脱氧尿嘧啶核苷的粗品和羟基保护基试剂混合，反应得到溶液Ⅰ； 

（Ⅱ）将溶液Ⅰ和水混合进行淬灭，并分出有机层溶液Ⅱ； 

（Ⅲ）将有机层溶液Ⅱ用水萃取后弃去水相后，得到如结构式B所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷衍生物； 

以5-氟-脱氧尿嘧啶核苷计的含有5-氟-脱氧尿嘧啶核苷的粗品与羟基保护基试剂的摩尔比为1.0∶1.0－2.5； 

所述羟基保护基选自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基； 

步骤（Ⅰ）的反应和步骤（Ⅱ）的淬灭在0-10℃进行； 

；其中R1表示乙酰基(AC)，4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲基（DMT），三苯基氯甲基（Tr），苯甲酰基（Bz）,叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)； 

R₂表示乙酰基(AC)，苯甲酰基（Bz）,叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)。 

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，含有5-氟-脱氧尿嘧啶核苷的粗品与羟基保护基试剂的摩尔比为1.0∶1.0－2.5；优选1.0∶1.0－1.2。 

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述以所述含有5-氟-脱氧 尿嘧啶核苷的粗品总重量计，其中的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷含量为70-99.5％，其中5-氟-尿嘧啶有0.5-30％。 

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述含有5-氟-脱氧尿嘧啶核苷的粗品通过下述步骤制备得到： 

（i）将β-胸苷、5-氟-尿嘧啶、磷酸或磷酸盐和核苷磷酸化酶在pH6.5-6.7及45-55℃混合、反应完全，得到反应体系i； 

（ii）将反应体系i冷却、离心、去除不溶物后用强碱性树脂进行纯化，得到含有5-氟-脱氧尿嘧啶核苷的粗品。 

5.一种如结构式A所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： 

（A）将如结构式B所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷衍生物和能够脱除羟基保护基的试剂混合，在5-40℃反应，得到反应体系A； 

（B）使反应体系A溶解于有机溶剂中，在0-15℃结晶得到如结构式A所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷； 

所述脱除羟基保护基的试剂选自氨水及甲醇胺溶液、氢氧化钠及氢氧化钾的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化铵； 

。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： 

（A）将如结构式B所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷衍生物和能够脱除羟基保护基的试剂混合，在5-40℃反应，得到反应体系A； 

（B1）将反应体系A和水混合，使得到的水相pH为6-7，得到溶液B1； 

（B2）用选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或乙酸乙酯的溶剂萃取溶液B1，得到的水相溶解于有机溶剂中，在0-15℃结晶得到如结构式A所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷。 

7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水。 

8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述如结构式B所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷衍生物通过如权利要求1-4任一项所述的制备方法获得。 

9.一种羟基保护基试剂在制备如结构式A所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷中的应用；所述羟基保护基选自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。 

10.一种羟基保护基试剂在制备如结构式B所示的5-氟-脱氧尿嘧啶核苷衍生物中的应用，所述羟基保护基选自乙酰基、4,4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。