[发明专利]一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物颗粒，具体是一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

头孢菌素酯类药物是一类β-内酰胺类抗生素，具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点，因而使用广泛，如头孢妥仑酯、头孢特仑新戊酯、头孢呋辛酯和头孢泊肟酯等。从理化性质上看，头孢菌素酯类药物堆密度低，一般为0.1-0.3g/ml，质地松散，流动性差，遇水、乙醇等溶剂易发生凝胶化。

目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。

现有技术中，中国期刊《河北化工》（2010,33(8):47-48）公开了一种头孢呋辛酯胶囊的制备工艺，配方为：头孢呋辛酯74g、微晶纤维素12g、羧甲基淀粉钠30g、十二烷基硫酸钠1.8g、二氧化硅7.2g；制备时采用干法制粒工艺。经测定，该配方及制备方法所得头孢呋辛酯胶囊15min平均的溶出度为90.5%，45min平均的溶出度为94.4%，一定程度上解决了胶囊剂溶出时遇水凝胶化及溶出度低的问题。

但是，上述头孢呋辛酯胶囊并没有完全解决药物溶出时遇水凝胶化的问题，溶出度依然偏低。同时，头孢呋辛酯原料及其大量使用的二氧化硅、微晶纤维素的堆密度均较小，致使所得颗粒的堆密度低于0.4 g/ml，这导致药物溶出时颗粒漂浮在溶出介质表面，进一步降低了药物溶出速率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中头孢菌素酯类药物在水中溶出时凝胶化现象严重，从而致溶出度较慢的问题，从而提供一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒、其制备方法和应用，在溶出时分散性和亲水性好，无凝胶化现象，溶出度得以大幅提高。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒，包括如下原、辅料制备：堆密度为0.1-0.3g/ml的头孢菌素酯类药物，以及占所述头孢菌素酯类药物如下质量百分比的辅料：2%-4.5%的微粉硅胶、2%-4.5%的抗凝胶辅助剂、12%-16%的崩解剂；其中，所述抗凝胶辅助剂是指堆密度大于0.50g/ml的助流剂和/或润滑剂。

进一步地，所述头孢菌素酯类药物为头孢妥仑酯、头孢特仑新戊酯、头孢呋辛酯或头孢泊肟酯；所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和滑石粉之一或任意组合；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠之一或任意组合。

同时，本发明还提供了上述遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒的制备方法，具体是指，将所述原辅料混合均匀后，干法制粒。

优选地，所述干法制粒时，过18-30目筛制粒，最优选地为24目筛制粒。

优选地，将所述原辅料混合均匀的方法为：先将所述头孢菌素酯类药物和所述微粉硅胶混合、过筛，再与所述抗凝胶辅助剂和所述崩解剂混合均匀。

优选地，混合后所述过筛的目数为30-50目。

最后，本发明还提供了上述遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒在片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬制备中的应用。

本发明的所述技术方案相比现有技术具有以下优点：

①　本发明所述的一种遇水呈非凝胶状态的头孢菌素酯类药物颗粒中，微粉硅胶发挥载体作用，能够吸附和隔离药物，阻止遇水凝胶化，并通过自身比表面积大（170-210m²/g）且吸湿性好的特点能够增加药物颗粒的整体分散性和亲水性，，使药物迅速分散，从而进一步提高其溶出度。同时，本发明还包括堆密度大于0.5g/ml的抗凝胶辅助剂硬脂酸和/或滑石粉，其在发挥原有助流和/或润滑作用的同时，可使药物颗粒堆密度大幅提高，达到0.4-0.6g/ml，避免药物溶出时漂浮在溶出介质表面，从而进一步提高溶出率，15min平均溶出度达92%以上，45min平均溶出度达97%以上，均高于现有文献记载和市售产品。

同时，少量的微粉硅胶和抗凝胶辅助剂还替代了大量的填充剂，节省了物料成本，且制得的颗粒流动性可以更好地满足制剂要求。