[发明专利]卡巴他赛及其中间体的制备方法无效
| 申请号： | 201210587487.9 | 申请日： | 2012-12-28 |
| 公开（公告）号： | CN103012331A | 公开（公告）日： | 2013-04-03 |
| 发明（设计）人： | 孙志国;王宏志;谈敦潮;邹德超;赵大龙;王珂 | 申请（专利权）人： | 北京科莱博医药开发有限责任公司 |
| 主分类号： | C07D305/14 | 分类号： | C07D305/14 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 冯琼 |
| 地址： | 102600 北京*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 及其 中间体 制备 方法 | ||
1.一种结构如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，在碱存在的条件下，式II所示化合物与甲基化试剂进行选择性甲基化反应而得；
所述甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯或甲磺酸甲酯中的任意一种，所述选择性甲基化反应的温度为-80℃～-20℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述选择性甲基化反应的温度为-70℃～-60℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、氢化钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂中的任意一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与甲基化试剂的物质的量的比为1:2～3。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与碱的物质的量的比为1:2～4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述选择性甲基化反应的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。
7.一种卡巴他赛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）根据权利要求1-6任一项所述制备方法制得式I所示化合物；
（2）在碱存在的条件下，步骤（1）所得式I化合物与式III化合物进行缩合反应得式IV所示化合物；
（3）在酸性条件下，步骤（2）所得式IV化合物发生水解反应得到卡巴他赛。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述碱为氢化钠、氢化钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂中的任意一种。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述式I化合物与式III化合物、碱的物质的量的比为1：（1～2）：（0.1～1.2）。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述缩合反应的反应温度为-20℃～20℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述酸性条件由0.1～1.2mol/L的盐酸提供。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括将卡巴他赛在有机溶剂中进行结晶的步骤。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和石油醚。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述结晶步骤为：将步骤（3）所得卡巴他赛溶于二氯甲烷，搅拌下向其加入石油醚，搅拌均匀后静置陈化，后过滤即得卡巴他赛结晶。
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