[发明专利]普瑞巴林的拆分

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普瑞巴林的拆分方法。 

背景技术

普瑞巴林(pregabalin)的化学名称是(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，具有如下(I)化学结构。 

普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，是神经递质GABA的一种类似物。它作为第二代的抗癫痫药物，与加巴喷丁(gabapentin)相比，具有剂量低、服药次数少、副作用小等优点。临床研究用于治疗癫痫、神经性疼痛以及其它焦虑、抑郁等疾病，具有止痛、抗惊厥和抗焦虑活性。 

本发明是一种普瑞巴林外消旋体的拆分方法。外消旋体的拆分通常需要光学诱导因子存在，如手性试剂、酶等。RYAN.M.等人于1996年发明的专利中(专利WO 96/40617)提出以光学活性的扁桃酸为拆分剂，对外消旋普瑞巴林进行拆分得到(S)-普瑞巴林。该发明采用两次成盐一次解盐的过程对普瑞巴林外消旋体进行拆分，收率在50％ 左右，产品收率较低，且拆分过程较为繁琐，操作复杂，采用手性拆分试剂价格昂贵，制备成本随之增加。 

根据相关文献，本发明利用普瑞巴林在一定的温度范围内，可以是以聚集体的形式存在，以聚集物的形式结晶而不是产生外消旋化合物的特性，向过饱和溶液中加入少量(S)-普瑞巴林晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，从而分离得到(S)-普瑞巴林。 

发明内容

本发明是针对普瑞巴林可形成聚集体的特性，提出一种普瑞巴林的拆分方法，该方法适用于普瑞巴林外消旋体的拆分。其外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更为容易进行拆分，向过饱和溶液中加入其中一种较纯的旋光体结晶(如(S)-普瑞巴林)作为晶种，通过冷却使S-构型的普瑞巴林析出，迅速进行分离得到光学纯的(S)-普瑞巴林。该方法包括下述步骤： 

步骤一：搅拌条件下，用盐酸对普瑞巴林形成复盐；盐酸中氯化氢和普瑞巴林反应的摩尔比为1∶1-2∶1，反应温度为65-80℃，反应介质为异丙醇和水的混合溶剂，反应时间为1-2小时，停止搅拌降温至45-55℃，保持该温度范围静置0.5-1.0小时，再降温至20-30℃，结晶时间2-3小时，过滤，得到滤液和复盐； 

步骤二：搅拌条件下，将复盐投入四氢呋喃和水的混合溶剂中，加热至温度为60-65℃，保温时间为1-2小时，停止搅拌降温至40-45℃，加入少量(S)-普瑞巴林晶种，保持该温度范围静置0.5-1.0小时， 再降温至20-30℃，结晶时间2-3小时，过滤，洗涤，真空干燥得到单一构型(S)-普瑞巴林。 

上述拆分方法中，步骤一中异丙醇和水的混合溶剂，异丙醇∶水＝19∶1(体积比)，步骤一中混合溶剂/外消旋体＝7-12毫升/1克，步骤二中四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃∶水＝20∶1(体积比)，步骤二中混合溶剂/复盐＝6-10毫升/1克。 

相对于现有技术而言，本发明的拆分方法具有工艺稳定、操作简单、成本低廉，并且分离效果好、产品纯度高的优点。 

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。 

实施实例：普瑞巴林消旋体的拆分 

实施实例一 

称取20.0g普瑞巴林外消旋体，加入190.0mL异丙醇和10.0mL水组成的混合液中，加入12％盐酸19.6g，搅拌加热升温至70℃使普瑞巴林外消旋体全部溶解。保温搅拌反应1h，停止搅拌降温至45℃，保温静置30min。再降温至20℃，保温静置析晶2h，抽滤得到复盐。将复盐加入74.0mL四氢呋喃和3.7mL水的混合液中，搅拌加热至60℃使复盐全部溶解，保温搅拌1h，停止搅拌降温至45℃，然后加入10.0mg(S)-普瑞巴林作为晶种，保持该温度静置30min，再降温 至20℃，静置析晶2.5h，抽滤，用20.0mL四氢呋喃润洗，40℃真空干燥12h，称重8.1g，收率81.0％。M.p.177-179℃，光学纯度大于99.95％，比旋度[α]_D²³＝+10.52°(c＝1.06，H₂O)。 

实施实例二