[发明专利]羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂

说明书

技术领域

本发明涉及羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂。

背景技术

羟喜树碱(hydroxycamptothecine,HCPT)是20世纪六七十年代从我国特有的珙桐科植物——喜树中分离提取的微量生物碱，在同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强。动物实验证明，为细胞周期特异性药物，对S期的作用较G1期和G2期明显。在较高浓度时对核分裂有抑制作用，可阻止细胞进入分裂期。与抗代谢药及烷化剂不同，可选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ，从而干扰的复制。这类药物与其他常用的抗癌药无交叉耐药，因此对耐药肿瘤有治疗作用。现已有大量临床及动物实验表明，喜树碱类药物对恶性脑肿瘤的治疗有着显著的意义。

然而，由于人体血脑屏障的存在，多数药物无法进入颅内，对脑瘤的治疗效果也就随之降低。为使药物发挥疗效，克服血脑屏障将药物递送入脑是最关键的问题，目前将治疗药物向中枢转运的主要研究方向有:①侵入性给药法，包括颈动脉注射血管活性物质、鞘内注射给药和脑室注射给药等。②利用脂溶性前体药物、化学传递系统、载体介导转运系统、吸附介导和受体介导的胞饮转运系统、免疫脂质体和纳米给药系统等方法促进药物透过BBB（血脑屏障）。③由鼻腔给药绕过BBB进入脑部。以上第一种方法有效但安全性差，易造成脑部感染和外科损伤。第二种方法往往须注射给药，长期用药患者的依从性较差。而鼻腔给药是近十几年来国内外的研究热点，已取得不少研究成果，前景喜人，被认为是最具有前途的一种方法。嗅神经上皮是CNS与外界直接接触的唯一组织，被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束，能穿过筛板进入颅腔，并与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞形成突触连接，这是药物从鼻腔吸收入脑的嗅粘膜上皮通路。鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部粘膜而易于吸收进入脑脊液，因而可绕过BBB进入CNS，发挥治疗作用。

研究发现，经“鼻-脑”通路递药，避免了血-脑屏障对脑内递药的阻碍作用，提高脑内生物利用度，且起效迅速、脑内疗效可优于静脉注射；避免了口服给药的首过效应和胃肠道的破坏作用；患者可自己定量施药，提高了患者的顺应性。若将羟喜树碱制备成鼻粘膜给药制剂，将会为颅内肿瘤提供一种更为良好的治疗药物。

然而，目前对鼻粘膜给药系统的研究发现，该类制剂会对鼻粘膜产生刺激，主要是纤毛毒性作用，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用，导致鼻粘膜给药制剂在使用时存在一定的局限性（周莉妤，等，鼻腔给药系统的研究进展，中国现代药物应用，2009年3卷4期）。因此，若能将羟喜树碱制备成毒副作用小、透过率高的鼻腔给药制剂，将会为颅内肿瘤患者带来福音。

发明内容

本发明提供了羟喜树碱的新用途。本发明还提供了一种羟喜树碱鼻腔给药剂。

本发明提供了羟喜树碱在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。

本发明还提供了一种羟喜树碱鼻腔给药剂，它是以羟喜树碱卵磷脂复合物、缓冲液和苯扎溴铵为原料，按如下配比制备而成的制剂：

羟喜树碱卵磷脂复合物：缓冲液=（6-12）∶100mg/ml，缓冲液pH值为5.5-7.5；苯扎溴铵用量为缓冲液的0.05-0.1%w/v；

所述羟喜树碱卵磷脂复合物是由如下方法制备的：

羟喜树碱与卵磷脂的比例为1:2-4w/w，反应溶剂中羟喜树碱浓度为3-12mg/ml，反应温度为20-50℃，反应时间为1-3h；反应结束后，回收溶剂后，再加氯仿溶解，过滤，收集滤液，干燥即可。

其中，羟喜树碱卵磷脂复合物：缓冲液=（8-10）∶100mg/ml。

进一步地，苯扎溴铵为缓冲液的0.05%w/v。

进一步地，缓冲液调节pH至7.4。

其中，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。

进一步地，所述磷酸盐缓冲液的配制方法如下：取磷酸二氢钾，加氢氧化钠调节pH，定容，即得。

进一步地，所述羟喜树碱卵磷脂复合物是由如下方法制备的：

羟喜树碱与卵磷脂的比例为1:2w/w，反应溶剂中羟喜树碱浓度为3mg/ml，反应温度为50℃、反应时间为1h；所述卵磷脂为大豆卵磷脂。

更进一步地，所述反应溶剂为氯仿。

其中，所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。

本发明羟喜树碱鼻腔给药制剂，可避开血脑屏障，达到脑组织中更大的富集，有效解决了目前羟喜树碱无法在颅内达到有效浓度的问题；同时，本发明采用特定的辅料种类、用量以及pH条件，避免了羟喜树碱、防腐剂等对人体的不良反应，无皮肤毒性，增加了患者的依从性，为羟喜树碱治疗颅内肿瘤提供了新的用药途径。

具体实施方式