[发明专利]一种酶催化合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法。 

（二）背景技术

杂环化合物广泛分布于自然界中，其数量约占全部有机化合物的二分之一。噻唑衍生物作为一类非常重要的杂环化合物，具有良好的生物活性及药理活性，同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物，在医学上其抗菌、抗癌、消炎等生物活性非常显著，广泛应用于医药和农药领域，成为近年来绿色药物研究的一个热点。 

到目前为止已经报道了很多关于合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法，其中使用α-卤代酮与硫脲合成噻唑，是合成噻唑环最早的方法之一，另外还有采用p-环糊精为催化剂在水相中合成了氨基噻唑衍生物等，这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈等缺点。 

本发明在此背景下苯甲酰异硫氰酸酯，仲胺，丁炔酯一锅法生成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的2,4,5-取代噻唑环类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率高，对环境友好。 

（三）发明内容

本发明要解决的技术问题是把原来通过苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺、丁炔酯缩合生成噻唑环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成2,4,5-取代噻唑环类衍生物的方法。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

一种式(I)所示的2,4,5-取代噻唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以式（II）所示的苯甲酰异硫氰酸酯、式（III）所示的仲胺、式（IV）所示的丁炔酯为反应物在酶催化下进行反应，得到2,4,5-取代噻唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：脂肪酶（Lipase AY30）、猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）、牛血清蛋白酶（Albumin serum bovine）； 

其中，R₁、R₂各自独立选自下列之一：烷基、苄基、芳基、杂环芳基； R₃选自下列之一：甲基、乙基。 

作为优选，所述的烷基为甲基、乙基或异丙基。 

作为优选，所示的芳基为苯基。 

作为优选，所述的杂环芳基为吡咯烷基或吗啡基。 

本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：① 乙醇、②甲醇、③正己烷、④丙酮、⑤乙腈、⑥二氯甲烷。优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇。更优选有机溶剂为乙醇。 

本发明中，所述的酶优选为下列之一：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）、牛血清蛋白酶（Albumin serum bovine）。最优选所述的酶为胰蛋白酶（Trypsin from porcine pancreas）。 

本发明中，所述反应物中，苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺、丁炔酯的投料摩尔 比为1:1~2:1~2，优选为1:1:1。 

本发明中，所述酶的质量用量以反应物（苯甲酰异硫氰酸酯、仲胺、丁炔酯）的总摩尔数计为2~50mg/mmol，优选为10~20 mg/mmol 。 

本发明中，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02~0.5 mL/mg，优选为0.05~0.15 mL/mg。 

本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为35~50℃，最优选45℃。 

本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在0.5~10 h，优选4~7 h，更优选为5~7 h，最优选6-7 h。 

本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的2,4,5-取代噻唑环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的2,4,5-取代噻唑环类衍生物。重结晶溶剂优选甲醇、乙醇等。