[发明专利]一种盐酸表柔比星冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新的医药制剂，特别是注射用盐酸表柔比星冻干粉针制剂及其制备方法。

背景技术

表柔比星是阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。

目前国内外上市的盐酸表柔比星均为注射剂，有冻干粉针（规格10mg和50mg）和注射液，注射液灭菌和长期存放期间易降解，市场常用剂型为冻干粉针剂。

注射用盐酸表柔比星未见有制剂专利，原研处方为盐酸表柔比星、乳糖、羟苯甲酯，乳糖为赋形剂，羟苯甲酯为防腐剂，按此工艺制备的样品，存在以下问题：

①所用赋形剂为乳糖，但目前全球尚无注射级别的乳糖。乳糖从牛奶中提取，含多种微量蛋白，易使人过敏，导致腹泻、呕吐、发热等不良反应，特别是亚洲人群更易过敏。药品生产企业大多将乳糖精制后用做注射剂辅料，但仍存在一定的安全隐患，中国国家食品药品监督管理局对乳糖用于注射剂持谨慎态度。

②所用防腐剂为羟苯甲酯，中国药典2010年版已明确规定，防腐剂禁用于静脉用药，原因是防腐剂静脉用药会对人造成器质性伤害。注射用盐酸表柔比星不用羟苯甲酯做防腐剂，长期存放期间亦能保持产品的无菌性，故本专利申请中，不使用羟苯甲酯。

针对市售品存在的以上问题，本发明用甘露醇为赋形剂，生产过程中严格无菌控制，产品长期放置无菌性和稳定性均能达到质量标准要求，有效避免了乳糖及羟苯甲酯对人体的潜在危险，提高了产品的安全性。

发明内容

本发明提供一种盐酸表柔比星注射用冻干粉针药用制剂。冻干粉针是在真空低温的环境下制备而成的粉末状注射剂，所得的产品质地疏松，复溶迅速，水分含量低，避免了药物长期存放遇水降解的潜在风险，货架期内产品质量稳定。经过大量试验摸索，我们发现采用甘露醇替代乳糖作为赋形剂，并且不再使用羟苯甲酯做防腐剂，产品质量稳定，货架期内本品质量与国外原研制剂及国内上市制剂未有明显差异，规避了乳糖易使过敏的风险，同时避免了羟苯甲酯对人体的伤害，大大提高了患者的用药安全性，取得了意想不到的技术效果。

本发明所提供的技术方案如下：本发明提供的盐酸表柔比星冻干粉针剂，优选的配方组成为：

其中赋形剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，优选为甘露醇；pH值调节剂为氢氧化钠、盐酸的一种。

如上表所述的处方，按照如下的制备工艺：

（1）称取处方量盐酸表柔比星、赋形剂，溶于约60%配制体积的注射用水中，加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。

（2）加注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH值至4.5~6.0，药液经0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后罐装于西林瓶中，半加塞，放入冻干箱中；

（3）开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃~-50℃，待产品温度降至-40℃，保温约2~5小时；开始抽真空，然后逐步提高搁板温度至-15℃，保持20~40小时；再次提高搁板温度至40℃，保持2~4小时，真空度维持在0~10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。

本发明经过影响因素试验表明质量稳定，完全达到车间规模化生产的工艺质量要求。

本发明的有益效果：

（1）本发明所述的盐酸表柔比星冻干粉针采用甘露醇为赋形剂，无防腐剂成分，相对市售产品而言，避免了乳糖的过敏性及防腐剂羟苯甲酯对人体的危害，提高了用药的安全性。

（2）药物的稳定性好，复溶性良好。

（3）制备过程适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

注射用盐酸表柔比星冻干粉的制备

制备工艺：

称取处方量的盐酸表柔比星、甘露醇，溶于约60%配制体积的注射用水中，按质量体积比加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。

加注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的0.1M盐酸/氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，药液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加塞，放入冻干箱中。