[发明专利]噻唑烷衍生物和其治疗用途

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案依据35 U.S.C. § 119(e)享受2011年1月19日申请的美国临时专利申请案第61/434,155号的优先权，所述临时专利申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖噻唑烷化合物和其立体异构体、互变异构体、前药以及药学上可接受的盐或溶剂化物，它们可有效治疗高血糖疾病或病状，尤其是糖尿病。

背景技术

糖尿病（Diabetes mellitus/DM，通常称作diabetes）是一种世界范围内的严重疾病。约7.8%的美国人罹患糖尿病。糖尿病是基于高血浆葡萄糖浓度进行诊断的。人们认为这种病症是由胰岛素作用不足造成的。糖尿病的症状包括多尿、多饮、多食、体重减轻、疲劳、频繁的感染、手/脚发麻/麻木以及视力模糊等。

三种主要类型的糖尿病被确认为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和妊娠期糖尿病。T1DM是由于身体不能产生足够的胰岛素而引起。据估计，罹患糖尿病的美国人中有5-10%是T1DM。目前大多数I型糖尿病患者接受胰岛素替代治疗。T2DM由胰岛素抵抗引起，这是细胞不能适当地使用胰岛素的一种状况，有时组合绝对胰岛素缺乏。妊娠期糖尿病是指以前从未患过糖尿病、但在怀孕期间具有高血糖（葡萄糖）水平的孕妇。妊娠期糖尿病影响了所有孕妇中的约4%。在这三种主要类型的糖尿病中，T2DM占糖尿病的90%以上。导致T2DM的生物变化还没有被充分理解；但是，人们认为遗传成分和生活方式是造成2型糖尿病发展的主要因素。

目前用于治疗糖尿病的治疗策略包括：1)通过饮食、体重控制和锻炼来预防和控制糖尿病；和2)促进胰岛素分泌和受体敏感性的胰岛素替代和口服药剂。治疗糖尿病患者的目标是有效地控制血糖水平并最终减少由高血糖引起的糖尿病并发症。

为实现这一目标的方法之一是靶向调节酶二肽基肽酶IV（DPPIV），这种酶在导致T2DM的免疫反应期间的信号转导过程中起到了催化作用。抑制DPPIV可防止GLP-1失活，从而增加了空腹和进食状态下的24小时GLP-1水平。GLP-1刺激胰岛素分泌，并且DPPIV抑制引起β细胞功能改善。DPPIV抑制此外可引起胰岛素敏感性改善。DPPIV抑制剂显著优于GLP-1和其类似物，因为它们是更小的分子并且因此有可能通过口服而得以利用。目前，DPPIV抑制已被公认为是2型糖尿病患者的一种安全并有效的治疗选择。

特力利汀（Teneligliptin）（((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮）是一种有效的DPPIV抑制剂，一种目前处于III期临床试验的用于治疗T2DM的新型候选药物。

尽管这些药物具有有益活性，但是不断需要开发对于治疗高血糖疾病或病状（如糖尿病）更有效并且具有更少副作用的新型药剂。

发明内容

本发明提供用于治疗糖尿病的新颖噻唑烷衍生物。在本发明的一个方面，提供式(I)化合物：                                                     

(I)，