[发明专利]GLP-1颗粒和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)化合物的药用组合物领域以及制备它们的方法。

背景

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)为体内由肠道L细胞分泌的胃肠激素。GLP-1的天然活性形式为GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2。GLP-1及其类似物由于其增加胰岛素自胰腺分泌的能力、在α细胞和β细胞两者中的胰岛素-敏感性、过多，以及减少胰高血糖素自胰腺的分泌，而为糖尿病的有前途的治疗方法。

像大多数药用相关的蛋白质和肽，GLP-1化合物通过生物膜吸收不佳。因此，它们一般通过非肠道途径、通过皮下注射给予。此外，GLP-1化合物由于当配制为水溶液时对各种水催化的反应的敏感性而不稳定。

天然GLP-1具有短的体内半衰期，几分钟，因为其通过酶二肽基肽酶-4快速降解。为了克服这个缺点，持续释放技术为值得考虑的研究课题。一种方法是制备在给予时缓慢溶解并释放进入血流的活性成分的混悬液。从这个角度看，天然GLP-1的类似物正被开发。利拉鲁肽(Liraglutide) (Arg³⁴, Lys²⁶(N^ε-(γ-Glu(N^α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37))或者也称为N^ε26-[(4S)-4-羧基-4-(十六烷酰氨基)丁酰基]-[Arg³⁴]-GLP-1-(7-37)-肽)为其中之一。其作为每天一次的注射药物以商品名Victoza?商业销售。在该制剂中，利拉鲁肽具有在皮下给予时持续1天的药代动力学分布(PK)。这是主要成就，但是仍然需要降低对于患者的注射频率。开发每周一次的注射药物将为另一个主要成就。

先前技术的一些药用组合物把GLP-1化合物与碱性多肽和二价金属离子例如锌(WO02/098348)结合成为粒子，以控制药物释放。然而，先前技术的组合物仍不能令人满意，并且仍然需要注射频率减少、相关的副作用减少和具有有利的物理性质的GLP-1产物。

概述

本发明涉及新的GLP-1组合物。

本发明基于这样的认识，即具有特定形态学的GLP-1颗粒呈现出有益的性质。出人意料地，已经发现其中聚阳离子型化合物形成围绕含有GLP-1和二价金属的核芯的层的形态学涉及GLP-1化合物的体内作用时间的显著增加，同时维持减少在GLP-1配制时遇到的问题或使所述问题减至最小。

本发明也可解决自示例性的实施方案的公开显而易见的其它问题。

在一方面，本发明涉及含有GLP-1化合物、二价金属和聚阳离子型化合物的颗粒，其中的颗粒包括核芯和周围层，核芯含有GLP-1化合物和二价金属，而周围层含有聚阳离子型化合物。

在另一方面，本发明涉及含有颗粒的药用组合物，颗粒含有核芯和周围层，核芯含有GLP-1化合物和二价金属，而周围层含有聚阳离子型化合物。

在另一方面，本发明涉及这样的颗粒或组合物的制备方法。

在另一方面，本发明涉及这样的颗粒或组合物在糖尿病治疗方面的用途。

在一方面，本发明提供一种改善的持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有增加的GLP-1化合物的作用持续时间。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有改善的物理性质例如物理稳定性、通过细针流畅注射、易于再悬浮。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有改善的化学性质例如患者可得到的较高的活性成分浓度，对颗粒大小更高的控制性、游离组分自粒子的释放减少。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种持续释放GLP-1组合物，这种组合物具有改善的副作用例如较低的破裂释放、尤其是在注射部位的较低的组织反应、较低的组胺释放。

在另一方面，本发明提供一种改进的制备GLP-1组合物的方法。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种简单的方法，例如当避免最终pH调节时，这种方法没有或具有有限的外部干预。而且或者作为选择，在另一方面，本发明提供一种可适用于无菌条件的方法。

在另一方面，本发明提供一种治疗，这种治疗对于患者具有减少的注射频率。

本发明也可解决自示例性实施方案的公开而显而易见的其它问题。

(绘图简述)

图1表示锌:利拉鲁肽摩尔比的各种比值和各种pH下锌介导的利拉鲁肽的沉淀。

图2表示每利拉鲁肽对鱼精蛋白的各种摩尔比下的鱼精蛋白结合至沉淀的锌-利拉鲁肽复合物的程度。