[发明专利]蛋白酶激活受体2(PAR2)拮抗剂

说明书

引言

本发明涉及作为PAR2受体拮抗剂的化合物、包含它们的组合物、它们的制备方法、以及它们在特别是用于治疗响应于PAR2受体拮抗作用之病症(例如炎症、肠道炎症、炎症性皮肤疾病(包括银屑病和瘙痒(itch))、纤维化、关节炎、疼痛、癌症和胰腺炎)的药物中的用途。

背景技术

蛋白酶激活受体(protease activated receptor，PAR)为七次跨膜结构域G-蛋白偶联受体家族，其通过由蛋白水解酶断裂它们的细胞外的N-端结构域来进行活化。新暴露的N-端序列作为栓系配体(tethered ligand)，其与受体的细胞外面结合并激活该受体。已经描述了通过不同酶选择性断裂的四种PAR；PAR1、PAR3和PAR4是通过凝血酶断裂的，PAR2和PAR4主要通过胰蛋白酶和类胰蛋白酶断裂，PAR4还通过组织蛋白酶G断裂。

胃肠道(GI tract)中的PAR-2

胃肠道和胰腺特别地暴露于大量的可以激活PAR2受体的蛋白酶。出于生理消化的目的，胰蛋白酶释放到胰管的内腔中和上消化道中。在胃肠道中富含的其他蛋白酶包括来自肠道细菌的那些和在疾病过程中产生的那些。在粘膜表面，通常存在蛋白水解酶活性与蛋白酶抑制剂(如胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂(PSTI))的存在之间的平衡。

PAR2受体在整个胃肠道中表达，特别是在肥大细胞、平滑肌细胞、肠肌层神经元和内皮细胞以及在肠细胞的顶面和基底面二者之上表达(Kong等，1997)。由于存在于胃肠道管腔的胰蛋白酶能够活化顶面上的PAR2，该受体可以提供使上皮“感觉到”管腔过程的方法。

在肠道中，通过胃肠道的黏膜下层和肠肌层神经丛的神经元来调节运动性和分泌。这些神经元表达PAR1、PAR2和PAR4。PAR2通过小肠黏膜下层神经丛的促分泌神经元表达，其中通过激动剂(例如SLIGRL-NH₂或胰蛋白酶)对PAR2的短暂激活导致通常伴有提高的兴奋性的延长的去极化。类胰蛋白酶还诱导短暂的去极化和神经细胞兴奋性的持续增加(Linden等，2001)。这些观察结果表明，PAR2激发一部分肠肌层神经元，这在肠道炎症期间可能导致运动功能障碍。

近期报告总结出，在胃肠道上皮细胞中PAR2的活化可能引发促炎症信号传导，其包括通过两个独立的通路(MEK/ERK和PI3K/Akt)释放IL-8。因此，PAR2被确认是治疗胃肠道之炎症性疾病的治疗靶标(Tanaka等，2008)。患有克罗恩氏病(Crohn’s disease)的患者的纤维化小肠的组织学研究表明，(肌)成纤维细胞在数量上扩展并且其为全部肠壁层中纤维化位点的主要细胞类型(Pucilowska等，2000)。对来自患有克罗恩氏病之患者的炎症组织的近期分析表明在所有分析的细胞类型(包括成纤维细胞)中PAR2过度表达(Ketabchi等，2007)。这些结果与观察相符，显示在肺和肾脏纤维化过程中PAR2过度表达(Cederqvist等，2005；Grandaliano等，2003)。在这些研究中，PAR2被鉴定为纤维化发病机制和可持续性的潜在关键受体。最近该假说已经通过以下报告得到证实，该报告将通过蛋白酶因子X对PAR2的正常活化导致组织损伤后再生，与作为慢性炎症性肠疾病之结果的该系统反复刺激后看到的纤维化响应联系起来(IBD，Borensztajn等，2008)。

总之，PAR2活化在肠道炎症和纤维化的建立、维持和发展中是重要的。

银屑病和特应性皮炎(Atopic Dermatitis)相关的瘙痒

通过组胺和蛋白酶二者都可以诱发人皮肤的瘙痒。PAR2激动剂SLIGRL-NH₂引起小鼠抓挠行为的能力不被抗组胺治疗拮抗(Shimada等，2006)。作者的结论是PAR2为瘙痒的组胺独立介质。这种解释已经通过在转导瘙痒感觉之感觉神经纤维终端的受体的识别得到了加强(Steinhoff等，2000)。在非胃肠道组织(例如皮肤)中，分泌的“组织胰蛋白酶”可以活化PAR2受体，也可活化PAR2受体的其他蛋白酶包括类胰蛋白酶、因子X、因子VIIa和组织因子(Bunnett，2006)。在患有特应性皮炎的患者中，PAR-2也被强烈指示为瘙痒的主要原因(Steinhoff等，2003)。

银屑病是一种常见的皮肤病症，其通常发展为红色斑片(“斑块”)的鳞状皮肤。患有银屑病的人具有与局部炎症导致的皮肤血液供应的变化(发红)相关的更快的皮肤细胞转变。银屑病不是由于感染导致的，其没有传染性，也不会癌变。