[发明专利]能够穿过血脑屏障的药物递送材料，和肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及渗透血脑屏障的肽、药物转运蛋白、抗脊髓灰质炎病毒剂、血脑屏障渗透剂和运铁蛋白(transferrin)受体捕获体。

背景技术

中枢神经系统中的血脑屏障(BBB)严格限制物质进入中枢神经系统。这是因为血脑屏障通过稠密存在的血管内皮细胞和其他细胞被物理地变窄，并且这些细胞具有限制物质进入的生理机能。尚未揭示物质渗透通过血脑屏障的机制。目前，即使在中枢神经系统中发生不适，药物也不能递送至中枢神经系统中的目标位置。

中枢神经系统中的不适包括：例如，脊髓灰质炎病毒和日本脑炎病毒引起的感染；和神经变性疾病比如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症。中枢神经系统中的感染已经通过接种疫苗预防，并且感染的患者主要经历症状疗法。以该方式，还未发现有效的治疗方法。

提出的一种抗脊髓灰质炎病毒的治疗药物是包含柠檬酸和/或锌、L-精氨酸以及可接受的载体的抗病毒剂组合物(见PTL1)，提出的另一种治疗药物是包含作为有效成分的司立吉林(selegiline)的抗病毒剂(见PTL2)。这些抗病毒剂不能渗透血脑屏障，其在使用时有问题。

在更安全和有效地使用药物的尝试中，最近的兴趣不仅仅集中在适于药物的剂型并且也集中在有效递送药物至体内目标位置的药物递送方法。尤其，已经出现了对作为运输系统的药物递送系统(DDS)实际用于将药物在要求的时机以要求的量递送至需要位置的需求。

在中枢神经系统中，已经提出了使用病毒载体的方法(见，例如，PTL3)。但是，该方法在安全性方面有问题并且迄今还未实际使用。目前，还未发现允许药物渗透血脑屏障的DDS。

同时，病毒渗透血脑屏障感染中枢神经系统。例如，作为属于小RNA病毒科肠道病毒属的阳性单链RNA病毒的脊髓灰质炎病毒(PV)是脊髓灰质炎(polio)的原因并且已知具有神经趋向性。其天然宿主仅仅是人，但是实验上脊髓灰质炎病毒可感染灵长类。脊髓灰质炎病毒经口途径感染人，在消化道中增殖，并且经扁桃体或淋巴集结侵入血液。接着，脊髓灰质炎病毒渗透血脑屏障侵入中枢神经系统，在那里其主要感染运动神经细胞以破坏它们的细胞功能。结果，感染的患者遭受它们四肢的麻痹。也已知中枢神经系统具有脊髓灰质炎病毒从骨骼肌以逆行方式在神经轴突输送到达运动神经细胞的途径。

关于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)，已知CD155参与脊髓灰质炎病毒感染(见NPL2)。

但是，使用引入PVR基因的转基因小鼠的研究表明，CD155不涉及脊髓灰质炎病毒渗透通过血脑屏障(见NPL1)。该发现显示另一受体大概参与脊髓灰质炎病毒渗透通过血脑屏障。

尽管揭示脊髓灰质炎病毒感染的机制被认为揭示从血液至中枢神经系统的血脑屏障渗透机制，但还未揭示脊髓灰质炎病毒感染的机制。

引用列表

专利文献

PTL1：日本专利申请公开(JP-A)号2009-298800

PTL2：JP-A号2004-292399

PTL3：JP-A号2009-159988

非专利文献

NPL1：Yang WX等,Virology.1997Mar17;229(2):421-8。

NPL2：Koike S等,EMBO J.1990Oct;9(10);3217-24。

发明内容

技术问题

本发明的目的是解决上面本领域相关的问题并且实现下列目标。即，本发明的目标是提供：能够渗透血脑屏障的肽；能够运输药物至中枢神经系统中靶细胞的药物转运蛋白；能够预防脊髓灰质炎病毒引起的疾病发展的抗脊髓灰质炎病毒剂；血脑屏障渗透剂；和运铁蛋白受体捕获体。

技术方案

本发明人进行大量的研究以解决上面的问题并且已经发现了下列发现。即，他们发现，包括由下列SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列、由下列SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列、由下列SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列、由下列SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列或其任何组合的肽渗透血脑屏障，基于该发现完成本发明。

本发明基于本发明人获得的上面发现，并且解决上面问题的方式如下。

<1>肽，

其中所述肽包括由下列SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列、由下列SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列、由下列SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列、由下列SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列或其任何组合：

ALGDSLYGAASLN(SEQ ID NO:1)；