[发明专利]用于治疗癌症的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及改善用于非小细胞肺癌、特别是肺的鳞状细胞癌的当前疗法的结果。本发明还涉及提供用于表达桥粒芯胶蛋白-3的肿瘤的新疗法。

背景技术

肺癌是世界范围内与癌症相关的死亡的主因，每年诊断到一百二十万例新病例，并且2001年在世界范围内记录到一百万例死亡。肺癌主要被分为两种，即，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。这些患者中约75%-85%患有非小细胞肺癌，其余患有小细胞肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）根据组织学进一步被划分为许多不同类型，包括尤其是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌通常在肺的外部区域中发现的。鳞状细胞癌通常发现在靠近气管（支气管）的肺的中心处。大细胞癌可以发生在肺的任何部分中。它们倾向于比其他两种类型生长和扩散得更快。

免疫组织化学（IHC）是指利用抗体特异性结合于生物组织中的分子的原理来检测组织切片细胞中的分子的方法。免疫组织化学染色被广泛用于异常细胞、例如在癌性肿瘤中发现的异常细胞的诊断。

IHC也广泛用于基础研究中，以了解生物标志物和差异表达的蛋白质在生物组织不同部分中的分布和定位。

桥粒芯胶蛋白-3在鳞状类型的NSCLC中表达，并且正如通过例如IHC检测到的，其存在通常被用于区分腺癌与鳞状细胞癌。甲状腺转录因子1（TTF-1）在肺的腺癌中表达，并且正如通过例如IHC检测到的，其存在通常被用于区分鳞状细胞癌与腺癌。免疫组织化学的基础是检测特定生物标志物的表达的存在。桥粒芯胶蛋白-3和TTF-1就是这样的分别对肺的鳞状细胞癌和腺癌特异的生物标志物。TTF-1是调节基因转录的蛋白。桥粒芯胶蛋白-3属于细胞粘附分子的钙粘着蛋白类。桥粒芯胶蛋白是钙依赖性粘附分子。桥粒芯胶蛋白1、2和3是通常存在于假复层和复层上皮中的桥粒组分。桥粒芯胶蛋白-3在复层上皮的大多数基底层上表达，并且它的表达在基底上层中逐渐降低。桥粒芯胶蛋白基因特异性的RNA的表达与桥粒芯胶蛋白的表达相关。已经观察到含有特定桥粒芯胶蛋白亚型的细胞倾向于簇集在一起以排斥其他类型的细胞。

历史上，对于患有晚期NSCLC的患者的一线疗法是含铂两药化疗与第三代细胞毒性化合物例如吉西他滨（Gemzar；Eli Lilly and Company,Indianapolis,IN）、紫杉醇（Taxol；Bristol-Myers Squibb,Princeton,NJ）或多西他赛（Taxotere；Sanofi-Aventis,Bridgewater,NJ）的组合。含铂疗法与任何这些药剂的组合的临床试验表现出可比的疗效，并且元分析显示，这些治疗方式与最好的支持性护理相比，提供了优越的存活期和症状缓解。由东部合作肿瘤组（ECOG）进行的在超过1100位患者中对四种含铂两药化疗进行比较的研究，表明在各个组中在总体存活期方面没有显著差异。

不论肿瘤的组织学如何，都提供上述一线疗法。为改善一线疗法的结果做出的尝试没有获得任何成功。

最近，贝伐单抗被批准作为用于非鳞状细胞肺癌的一线疗法的附加疗法。已证实，在晚期非鳞状细胞NSCLC的治疗中，贝伐单抗与一线疗法的组合与单独的一线疗法相比改善了结果。产生这些相关结果的两项大型III期随机试验给药贝伐单抗与作为一线疗法的卡铂加上紫杉醇和顺铂加上吉西他滨。

同样地，还观察到培美曲塞可用于肺的非鳞状细胞癌。用基于培美曲塞的疗法治疗的非鳞状细胞癌患者与对比者相比，经历更长的存活期（HR分别为0.78和0.84），而鳞状细胞癌患者具有更短的存活期（HR分别为1.56和1.23）。不推荐将它用于肺的鳞状细胞癌，因为它使预后变差。

因此，肿瘤的组织学在通过添加新药物改善一线疗法中发挥重要作用。IHC帮助确定细胞类型的特征并且也决定组织学亚型，同时它还帮助选择适合的疗法。

最近，非鳞状细胞肺癌的结果取得了显著改善，但是在患有鳞状细胞癌的患者中没有观察到进一步改善。

身体的免疫监视负责在癌细胞表现为肿瘤之前消除它们。肿瘤生长与由肿瘤或其他原因引起的免疫抑制所造成的逃脱免疫监视相关。已知免疫抑制与肿瘤的尺寸成正比。免疫疗法帮助重建免疫力。

免疫疗法可能引起免疫力的鲁棒重建，其能够在肿瘤被消除的情况下克服现存的免疫抑制。最初，这将表现为肿瘤的消退。这通常在肿瘤负荷小时被观察到。在产生的免疫应答不足以克服免疫抑制但是达到与免疫抑制平衡的情形中，肿瘤尺寸不增加，但是保持静态。在不存在肿瘤反应的情况下存在存活期的改善。

免疫疗法可以单独或与其他癌症疗法组合地用于癌症。

发明内容